 吸烟增加肺癌危险。然而,吸烟者也不是个个都会得肺癌。有人吸了一辈子烟肺也没出过毛病。这也成为某些瘾君子逃避戒烟的借口。
日前,冰岛、法国、美国等国研究者发表在Nature和Nat Genet上的三项独立研究对这种现象进行了阐释:除吸烟及相关环境因素外,遗传因素也影响肺癌发病危险。三组研究者都发现,位于15号染色体长臂尼古丁乙酰胆碱受体基因簇的变异,影响肺癌发病危险。不过,基因变异是直接导致肺癌还是通过使人们对烟草轻易上瘾来达到这一目的,三组研究者得出的结论并不一致。
冰岛研究:基因变异先影响吸烟量继而致癌
冰岛deCODE基因解码公司的研究揭示了一种与吸烟量、尼古丁依赖、肺癌和外周动脉病都相关的基因变异,该变异是通过影响吸烟量而增加肺癌发病危险的[Nature 2008, 452(7187): 638]。
该研究通过对欧裔人群中15771名吸烟者(13945名冰岛人、523名西班牙人和1375名荷兰人)和32244名对照者的分析,发现位于染色体15q24的尼古丁乙酰胆碱受体基因簇的一个常见变异——rs1051730 G>T,与吸烟量、尼古丁依赖和两种吸烟相关疾病(肺癌和外周动脉病)发病危险都相关。每个T等位基因的存在可使肺癌危险增加31%(P=1.5×10-8),使外周动脉病危险增加19%(P=1.4×10-7)。
研究者认为,该变异影响吸烟行为,继而增加肺癌和外周动脉病危险。由于约一半的欧裔人群至少携带有一个T等位基因,研究者据此估计,18%的肺癌病例和10%的外周动脉病病例由该变异所引起。
该研究为遗传学因素在肺癌发病中的作用提供了证据。它的另一个重要启示在于,揭示了尼古丁上瘾在其他疾病发病中的作用。正如美国国立药物滥用研究所主任Volkow所言:“该研究第一次发现,单个基因变异不仅可造成尼古丁上瘾,而且可增加外周动脉病危险。”
法、美研究:基因变异不影响吸烟量直接致癌
法国和美国研究者的研究则得出了不同的结论。他们在研究中发现,类似的基因变异在增加肺癌危险的同时,并不增加吸烟量,因而认为这类基因变异可直接致癌。
法国国际癌症研究署(IARC)的研究结果发表于Nature[2008, 452(7187): 633]。这是一项全基因组相关性研究(genome-wide association study)。首先,研究者分析了1989例肺癌患者和2625名对照者的317139个单核苷酸多态性(SNP),发现一个位于染色体15q25的SNP变异(rs8034191 T>C)与肺癌呈强相关性(P=9×10-10)。然后,研究者又在5项独立的肺癌研究(总共2513例肺癌患者和4752名对照者)中,验证了该基因变异与肺癌的相关性,且两者之间的相关性与是否吸烟及是否存在尼古丁上瘾无关。研究者估计,14%的肺癌病例由该变异所引起。
以M.D. Anderson癌症中心Amos为首的美国研究者亦进行了一项全基因组相关性研究。其结果2008年4月2日在线发表于Nat Genet。首先,研究者分析了正在吸烟及以往吸过烟的1154例肺癌患者和1137名吸烟频率相当的对照者的315450个SNP。然后,他们选取与肺癌关系最密切的10个SNP,在另外2724例患者和3694名对照者中进行了验证。结果显示,其中的2个SNP变异(rs1051730 G>A和rs8034191 A>G)与肺癌发病危险相关,且都位于15q25.1(该区域包含编码尼古丁乙酰胆碱受体亚单位的PSMA4、CHRNA3和CHRNA5等基因)。
“肺癌基因”需更多研究验证
美国国立癌症研究所(NCI)的Chanock和Brigham与妇女医院的Hunter评论说,这三项规模较大、可信度较高的研究为肺癌的遗传易感性提供了强有力证据,且都指向15号染色体长臂的同一区域。该区域尼古丁乙酰胆碱受体基因簇的变异,可以被形象地称为“肺癌基因”。但还需要在其他不同种族人群中验证上述基因变异与肺癌的关系。此外,也还需要更大规模的研究,来评估基因变异与吸烟行为及尼古丁上瘾之间的相关性,以辨别基因变异仅与吸烟相关,仅与肺癌相关,还是与两者都相关。
除吸烟及相关环境因素外,遗传因素也影响肺癌发病危险
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