 第13届CRRT国际会议仍在著名的克罗拉多酒店(Hotel Del Coronado)举行,这家拥有100多年历史的酒店是历届CRRT国际会议的会场,已成为会议的标志。程庆砾教授(右上)和米玉红教授(右下)亲临会场,采撷精华,与读者分享。
第13届连续性肾脏替代治疗(CRRT)国际研讨会于2008年2月27日至3月1日在美国圣迭戈举行。我国大陆及台、港、澳地区等20余名肾内科和ICU医师参会。
本次会议的主要议题有CRRT技术进展、急性肾脏损伤诊断和临床危重病救治等。从近年的会议来看,关于危重症患者合并急性肾衰治疗的研究明显增多,提示医师在治疗危重症患者中应对肾功能保护给予更多关注。
解放军总医院程庆砾教授和北京安贞医院米玉红教授为本报采写了会议重要内容,奉献给读者。
探索生物学标志物 早期诊断急性肾损伤
急性肾损伤(AKI)早期诊断和治疗对改善危重患者的预后起重要作用。但血清肌酐(Scr)水平并非肾功能变化的实时指标,根据Scr升高来诊断AKI往往会延迟48~72小时。此外,危重患者多伴营养不良,这对Scr也有明显影响,因此临床上迫切需要开发早期诊断危重患者AKI的指标。本次会议很多研究对此进行了探讨。
血浆胱蛋白酶抑制剂C (Cys C)和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)及尿液NGAL、白介素(IL)-18和肾脏损伤分子(KIM)-1等可能是诊断AKI较好的生物学标志物。NGAL在AKI发生后2~4小时即可明显增高,血清Cys C水平增高也比Scr变化早1~2天。几组学者分别在心肺移植术后、肾移植术后及ICU脓毒症患者中发现,KIM-1可作为早期AKI标志物。
美国学者对28家医疗中心1886例因社区获得性肺炎入院治疗的患者进行了研究。结果表明,按RIFLE标准,约40%的患者可被诊断为AKI。进一步分析发现患者年龄、性别(男性)以及Scr和IL-6水平是AKI危险因素,而血清IL-6水平与AKI严重程度呈正相关。
危重患者血糖控制及内分泌治疗
危重患者出现应激性高血糖时应积极控制血糖。两项大规模随机研究证实,维持ICU患者正常血糖可预防并发症、降低死亡率。但是,在普通病房或特殊的亚组是否有必要冒着低血糖风险强调胰岛素强化治疗仍是一个富有争议的问题。
强化胰岛素治疗可使ICU患者住院死亡率降低3%~4%,如果3天之后血糖才得到控制,死亡绝对危险将提高8%。现有数据表明血糖控制是必要的,低血糖风险增加是否确实会对危重患者带来危害还不清楚。
Berghe报告,危重患者因急性期下丘脑-垂体前叶功能改变,导致激素水平失衡,这直接关系到疾病的危重程度。大多针对这些内分泌失常的措施被证实无效或有害,而双水平治疗(神经-内分泌)则显示了强大优势。由于危重患者有不同程度的靶器官抵抗或外周代谢改变,加之内分泌轴被抑制,影响患者的整体预后及康复。在ICU中,除强化胰岛素治疗外,在脓毒性休克及其亚组中使用氢化可的松也可明显提高生存率。因此对于危重患者,可用下丘脑-垂体释放激素逆转神经内分泌和代谢紊乱。
RRT中凝血异常:影响转归 区别处理
虽然一些研究证实,对有高度出血危险的患者采用体外枸橼酸抗凝法治疗是安全有效的,但由于其代价昂贵及可能出现代谢紊乱,一般不推荐常规使用。
在急性肾衰竭(ARF)患者的常规RRT中仍推荐使用普通肝素抗凝,剂量以维持患者活化部分凝血活酶时间(APTT)在正常上限的1~1.4倍为准。另外,许多学者推荐对有高度出血危险的患者采用生理盐水冲洗的无肝素方法进行CRRT,这对ICU外的患者更安全可靠。
印度一项研究表明,与采用肝素抗凝维持APTT在55~65秒的一组患者比较,对APTT基线值大于65秒的出血高危患者采用生理盐水冲洗(每30分钟1次)的无肝素方法进行治疗,在滤器使用寿命、临床凝血异常事件或患者死亡率方面均无显著性差异。
巴西一项研究表明,老年AKI危重患者血小板计数减少提示临床预后不良。在平均年龄72岁的一组AKI危重患者中,26%的患者在RRT第1天出现血小板减少(<10万/mm3),其中18%在后续治疗中血小板计数回升,13%保持不变,69%继续下降。结果提示,RRT第1天即出现血小板减少,尤其是低于5万/mm3者死亡率较高。治疗后1~5天内血小板计数降低30%以上者,血小板减少程度与死亡率呈正相关。RRT期间血小板减少的原因尚不清楚,除与滤器膜吸附丢失有关外,更重要的是可能与患者病情危重程度有关。
Schetz博士指出,不同的AKI患者存在不同程度的器官衰竭,接受不同的干预措施,出血风险具有很大的异质性,所以抗凝治疗应个体化,依据其他情况如存在肝功能衰竭、缺乏必要的复合因子、肝素诱导的血小板减少、出血风险增加等选择系统抗凝、自动抗凝、激活凝血。一旦出血风险增加,可做出下列选择:不抗凝、局部抗凝、肝素鱼精蛋白、枸橼酸盐、降低系统抗凝水平、间断抗凝等。
混合性肾脏替代治疗“价廉物美”?
混合性肾脏替代治疗(Hybrid RRT)即采用持续、低效、延长时间的日间血液透析(SLEDD)或血液透析滤过(SLEDD-f)治疗,来替代目前以连续性静-静脉血液滤过(CVVH)为基础的CRRT。它综合了CVVH与间断性血液透析(iHD)治疗的优点,可根据患者具体情况采取不同净化方式,对心血管稳定性影响较小,清除溶质相对恒定,不需24小时连续治疗,治疗花费相对较低。目前在欧美国家约25%的医师处方这种治疗方式,约7%的AKI患者在初次治疗时接受此模式。
Hybrid RRT的基本处方是首先确定患者每日需要超滤的量,再按患者心血管稳定状况确定超滤速度,最后根据以上变量确定治疗所需时间。如果治疗时间少于8小时,透析液流量应大于300 ml/min,透析液重要离子成分应为:K+ 3.0 mmol/L、HCO3- 28~32 mmol/L、 Ca2+ 1.5~2.5 mmol/L。如果治疗时间超过8小时,透析液流量则在100~300 ml/min之间,透析液离子成分为:K+ 4.0 mmol/L、HCO3- 24~28 mmol/L、Ca2+ 1.5~2.5 mmol/L。
当平均血流量为200 ml/min,平均透析液流量为100 ml/min,采用1.8 m2的低通量透析器进行Hybrid RRT 12小时后,可清除磷(1.5±0.6) g,因此对一般患者需补充磷。
在抗凝方面,可采用普通肝素维持APTT在基线值的1.5倍左右,一般情况下肝素用量为4000~10000 U/d,较CVVH治疗减少50%~75%。
Hybrid RRT的花费仅为CRRT的1/6,甚至低于腹膜透析治疗。美国学者Golper在会上预言,到2010年,Hybrid RRT将成为CRRT的主要治疗模式。
RRT可改善危重患者整体预后
对脓毒性休克患者血流动力学管理的主要目的是避免心血管功能衰竭和(或)其他器官功能异常,包括急性肾功能不全。早期目标指导下的血流动力学支持将改善脓毒症和脓毒性休克患者的预后。尽管肾血管舒张剂对于预防肾功能不全的作用尚未被证实,但及时准确的RRT可改善危重患者的整体预后。
研究证实液体负荷是危重症患者死亡的独立危险因素,过大的液体负荷可使患者氧合障碍进一步恶化,甚至延长机械通气时间,早期预防或及时逆转液体负荷有助于改善患者的整体预后。
在疾病早期行RRT可确保液体出入平衡,在改善氧合方面起积极作用。Mehta通过几个临床实例演示了液体管理方法,CRRT技术具有两个内在特点即高通透膜和持续滤过,这就决定其能够通过多种方式清除大量液体,同时,置换液成分的调整有利于改变血浆成分。未来应确定针对危重症人群的理想的液体管理策略,最大限度减少液体负荷对肺功能的损害。
虽然与间断透析相比,持续透析并未显著提高患者的总生存率,但对于维持患者血流动力学稳定及辅助肾功能恢复有很大优势。
虽然尚不清楚血管加压素是否可提高肾灌注、改变肾脏血流分布、改善肾功能,但Murray等认为,对单纯液体负荷难以纠正的舒张性休克患者,应使用血管收缩剂,并得到了广泛认同。
由于液体选择和血管收缩药物对肾灌注的影响大多基于临床资料而非试验结果,所以对于达到理想肾灌注及预防高危患者出现AKI所需缩血管药物的剂量,目前还不确定。
掌握RRT应用时机危重患者更需早期“肾支持治疗”
RRT在危重症患者中何时使用、何时停用、如何保证最理想的维持透析剂量是本次会议中最受关注的问题之一。危重症患者各器官相互影响并形成恶性循环,最终导致多脏器功能衰竭,其临床因素无外乎体内水、电解质和各种炎症因子平衡的紊乱,而CRRT在此过程中可扮演一个强力的干预角色,打破恶性循环,重建机体平衡,最终保护器官功能。
目前普遍认为对危重症患者的AKI应早期干预。相对于“肾替代治疗”,有研究者提出“肾支持治疗”的概念,即在肾功能临床指标变化之前采取CRRT以支持和保护肾脏功能。
意大利等国家的学者采集脓毒症所致AKI的患者的血浆,模仿CRRT采用特殊树脂吸附方法,降低TNFα、IL-1β、IL-8、IL-10、Fas配体及CD40配体的血浆浓度。与对照组相比,这些“减毒”血浆可明显减少肾小管上皮细胞的凋亡,减轻急性缺血时肾小管损伤。临床研究也发现,在无明显肾功能损害的危重患者中,“提前”采用CRRT治疗清除某些炎症因子、重建机体水平衡可起到戏剧性的治疗效果。日本学者报告,对一组预期死亡率为67%的严重脓毒症休克患者采用高容量CRRT治疗,可使患者的实际死亡率下降为39%。
加拿大研究者报告了严重ARF患者经RRT的临床预后。这是一项纳入23个国家及地区的54个ICU共1238例患者的多中心前瞻性研究。结果表明,对于严重ARF患者,在Scr低于309 μmol/L或在收住ICU两天内即开始“早期”透析治疗,患者死亡率明显降低,ICU驻留时间减少,进入慢性透析的患者比例也明显减少。
Mehta 提出,RRT开始及停止使用时机的把握基于肾功能状态、机体对肾功能(如肾脏对盐、液体、毒素等的清除能力)的需要、临床目标、器官功能紊乱状况等方面。当肾脏清除能力不能适应机体需要、GFR下降或特异性肾功能损害标志物(如NGAL、IL-6、IL-18)出现时,应考虑及早开始RRT。而在肾功能得到改善或足以满足机体需要、治疗无效、考虑为普通透析过渡等情况时,应停止RRT。
CRRT不良反应:影响患者血压和药物清除率
CRRT会引起许多不良反应,如患者的血压变化和用药问题。有学者报告,对AKI患者进行SLEDD治疗时,与常规固定钠透析液(温度为37℃)比较,采用低温(35.5℃)、可调钠透析液可使低血压发生率降低40%,并可明显减少患者对血管活性药物的需要。
CRRT过程中,药物清除作用难以恒定,常给临床用药造成较大的困难。美国研究者研究了CRRT对哌拉西林和他唑巴坦的清除率。结果表明,当超滤率为25 ml/(kg·h)时,哌拉西林和他唑巴坦的清除率分别为(31±13)、(19±8.1) μg/ml,即对药物作用几乎没有影响。但当超滤率增加到35~45 ml/(kg·h)时,哌拉西林和他唑巴坦的清除率分别增加到58~84 μg/ml和28.8~55.6 μg/ml,约60%的患者存在药物剂量不足的问题。
但本次会议上有药理学家认为,CRRT对药物的清除作用并不是用药的最大困难,危重患者本身内环境极不稳定才是临床用药顾此失彼的重要原因。
结语
自临床应用CRRT以来,我们已经取得了很大进展。特别是在抢救危重患者中,CRRT有非凡表现。但仍有很多问题尚未达成共识,如CRRT的临床适应证、应用范围、治疗剂量和临床应用人员的资质管理等。我们需要更多大规模、多中心、随机对照的临床试验证据来解决这些问题。目前正在进行的ATN和RENAL试验将可能为今后CRRT的临床应用带来更完善的指导。 |
