在《功能性胃肠疾病——罗马Ⅲ诊断标准》一书中,本章节讨论的内容主要包括:动物药理学,新药临床前药理学、药物代谢和毒理学,对人类功能性胃肠病有治疗或潜在治疗作用药物的药理学等。
动物药理学
治疗功能性胃肠病(FGID)新药的发展有赖于临床前动物模型的建立,这一模型必须尽可能真实地模拟FGID的病理生理过程。但到目前为止,还没有一个完美的动物模型来评价感觉和运动功能。应用内脏疼痛模型,对胃肠感觉功能进行研究的常用刺激因素包括:机械刺激如气囊充气扩张,化学刺激如甘油、芥末油或辣椒等。评估内脏疼痛最常用的观察指标是腹肌收缩、血压和心率变化。在胃肠动力研究模型中,应激是最常用的抑制胃排空、促进结肠运动的模型,包括束缚刺激、听觉刺激和冷刺激等。
目前,还没有公认的研究内脏疼痛的最佳动物模型。如果只根据某一种动物模型的研究结果,很难有效地预测药物疗效,往往需要多种动物模型才能提高药物选择的成功率。
新药临床前药理学、药物代谢和毒理学
治疗FGID新药的蓬勃发展得益于我们对肠神经研究的进步、临床试验设计的发展和临床疗效指标在药物验证中的应用。目前,已有多种治疗FGID的新药,如5-羟色胺(5-HT)能、速激肽能、阿片和大麻类调节物进入临床研究阶段,正在接受严格的评价。
药效学 对药物的选择体现在以下几个方面:① 我们容易忽视药物的其他生物学靶点;② FGID的病理生理涉及多方面,单个受体调节药物难以达到满意疗效,新药的研发应定位于整个病理生理过程;③ FGID的发生机制具有个体差异性,需联合用药或应用“经过设计”的复合配体药物。
药代动力学 药代动力学可以帮助对胃肠道药物的选择,尤其在该药物还有胃肠道以外其他作用位点时。FGID新药不应与食物或其他药物有明显的相互作用。CYP2D6、CYP3A4和CYP2C19都是非常重要的同工酶,它们和许多药物的代谢及相互作用有关,在药物研发过程中,应尽量避免药物和这些酶的相互作用。
药物安全性 除了对新药常规的安全性评估之外,针对FGID药物还需特别关注以下3个方面:QT间期延长、缺血性结肠炎及药物的相互作用。
人体药理学
FGID常用治疗药物的人体药理学各有特点。
选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI) 胃肠道内也存在5-羟色胺再摄取系统,它可延长生理性释放5-HT的作用时间。有一种SSRI会缩短人空肠的移行复合运动周期,并加快小肠传输,但对整个肠道的传输时间却没有影响。短期应用SSRI药物——帕罗西汀可以改善进食后胃容受性扩张功能,而另一种SSRI——西酞普兰则可增加结肠顺应性,并抑制进食后胃结肠反射。有研究报告,西酞普兰在改善肠易激综合征(IBS)症状的同时,结肠感觉运动功能并没有明显变化,所以推测这种症状改善很可能是药物对中枢作用的结果。
5-HT受体激动剂与抑制剂 5-HT1A受体激动剂可增加胃容受性功能;5-HT3受体拮抗剂具有增加结肠顺应性的效应;5-HT4受体激动剂具有促进肠道动力,增加胃容受性的作用。
胃动素受体激动剂 可增强胃窦收缩和胃底紧张度,促进胃排空。
多巴胺2受体拮抗剂 具有止吐、促动力作用,阿片类受体μ激动剂还具有减慢结肠传输、止泻,增加直肠静息的效应。
药效学
评价药物治疗FGID的药效学通常采用感觉和动力生物学指标,如通过核素扫描法测定胃排空功能,应用胃内放置气囊的恒压器法测定近段胃顺应性、张力和感觉功能,还可以在摄取营养液作试餐评估症状的同时,测定胃容积和排空功能。药物对下消化道功能的影响,可以采用不透X线标志物或核素扫描测定结肠传输功能,还可进行结肠和肛门直肠测压,以了解药物对直肠肛门功能的影响。
功能性胃肠病的精神药理学
近30年的临床研究报告和随机对照试验证实,精神类药物,主要是抗抑郁药对某些FGID患者具有肯定的临床疗效,其中大部分研究都涉及三环类抗抑郁药在IBS治疗中的应用。
研究还发现,精神类药物可能对无精神障碍的FGID患者有基本疗效,它可能是通过逆转某些病理生理过程而发挥作用的。
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