(续2008年4月3日B5版)
3. EGFRI疗效与皮疹严重程度的相关性
多组临床研究已经证实,皮疹的出现及其程度可能是表皮生长因子受体抑制剂(EGFRI)临床获益的标志,尤其在厄洛替尼的治疗中该相关性得到了广泛研究。
一组厄洛替尼治疗57例晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的Ⅱ期临床研究显示,0度皮疹患者的中位生存期为1.5个月,1度和2~3度皮疹患者则分别为8.5个月和19.6个月(P<0.05)。
随后的两项Ⅲ期临床试验即BR.21试验(厄洛替尼治疗含铂方案失败的晚期NSCLC)和PA.3试验(厄洛替尼联合吉西他滨一线治疗胰腺癌),进一步证实皮疹与总生存期(OS)的强相关性。在BR.21试验中,与无皮疹者相比,发生1度及2度以上皮疹者的OS明显延长(P<0.001,P<0.001)。而在PA.3试验中,中至重度皮疹与OS和无进展生存期(PFS)显著相关(P<0.001),被认为是重要的预后因素。
中国台湾地区对TRUST试验的中期总结亦显示,无皮疹及1度皮疹者的中位PFS为18.0周,2度以上皮疹者为36.0周(P<0.0001)。
在比较西妥昔单抗联合伊立替康与西妥昔单抗单药治疗转移性结直肠癌(CRC)的关键性随机Ⅱ期试验中,西妥昔单抗治疗后出现皮肤反应者的有效率显著高于无皮肤反应者(联合组为25.8%对6.3%,P=0.0005;单药组为13.0%对0)。
一项比较西妥昔单抗联合顺铂治疗转移性或复发头颈部鳞癌(HNSCC)的Ⅲ期随机临床试验亦显示,出现皮肤反应者的生存期长于无皮肤反应者(无显著性差异)。
皮疹与生存期的相关性仍有待更多前瞻性、多中心、大样本研究的证实。但必须注意的是,治疗过程中无皮疹并不意味着EGFRI一定无效。
证据级别:Ⅱ级
推荐级别:B级
4. 皮肤不良反应的分级
对EGFRI相关皮肤不良反应的准确分级是进行有效治疗干预的基础。美国国立癌症研究所常见毒性事件标准(NCI-CTCAE)是目前临床试验中最常见的不良事件分级方法,其中涉及EGFRI相关皮肤不良反应标准部分参见表2。
专家一致认为,EGFRI相关皮肤损害(丘疹脓疱型病变、皮肤干燥、瘙痒和脱屑)程度应在NCI-CTCAE(3.0版)基础上进行简化,根据皮肤损害范围、有无主观症状、对日常生活的影响以及有无继发感染来确定,使之更好地指导临床分级治疗。
· Ⅰ级(轻度):范围较局限(如丘疹脓疱型病变主要局限于头面部和上躯干部),几乎无主观症状,对日常生活无影响,无继发感染征象。
· Ⅱ级(中度):范围较广泛,主观症状轻,对日常生活有轻微影响,无继发感染征象。
· Ⅲ级(重度):范围广泛,主观症状严重,对日常生活影响较大,有继发感染的可能。
指甲/甲周改变分级则按照NCI-CTCAE(3.0版)确定。
· Ⅰ级:指甲脱色、褶皱、点蚀。
· Ⅱ级:指甲部分或完全脱落,甲床疼痛。
· Ⅲ级:上述症状影响日常生活,有继发感染,甲沟炎。
证据级别:Ⅱ级
推荐级别:专家共识
5. 皮肤不良反应的预防及对患者的教育
★ 预防措施
· 嘱患者减少日晒时间,注意避光。因小分子酪氨酸激酶抑制剂所致皮疹多属于光敏性,可致暴露于日光部分的皮疹更为严重。
· 每天保持身体清洁及干燥部位皮肤的湿润。勿接触碱性和刺激性强的洗漱用品,沐浴后涂抹温和的润肤露或硅霜、维生素E软膏以预防皮肤干燥。
· 建议使用SPF>18的广谱防晒用品。
· 有趾甲倒刺(逆剥)者,在用药过程中可能出现甲沟炎及局部增生反应,因此其在接受EGFRI治疗期间需改变足部受力习惯,穿宽松、透气性好的鞋。EGFRI治疗前1周即使用热温水泡足(在用药中继续)或食用盐+水+白萝卜片(或花椒)煮沸泡足后涂抹护肤物或硅霜以预防足部皮疹的发生。积极治疗足癣。
证据级别:专家共识
推荐级别:专家共识
★ 对患者的教育
· 加强与患者的沟通和交流,用药前医护人员即应告之可能发生的皮肤不良反应。
· 正确解释皮疹严重程度与生存获益的关系,增强患者正确应对皮肤不良反应的信心。
· 指导患者采取正确的预防措施。
证据级别:专家共识
推荐级别:专家共识
6. 皮肤不良反应的有效处理
★ 皮疹、皮肤干燥及瘙痒的处理方法
首先应确定病变程度,然后按照其严重程度逐级处理。
· 轻度毒性:患者可能毋需任何形式的干预,亦可局部使用复方醋酸地塞米松软膏(皮炎平)、氢化可的松软膏(1%或2.5%)或氯林可霉素凝胶(10%)以及红霉素软膏。对皮肤干燥伴瘙痒者,可予薄酚甘油洗剂(每天2次)或苯海拉明软膏涂抹瘙痒局部。不应因轻度毒性而更改EGFRI的剂量。2周后再次评估,若情况恶化或无明显改善则按中度毒性处理。
· 中度毒性:局部使用氢化可的松软膏(2.5%)或红霉素软膏,并口服氯雷他定。对皮肤干燥伴瘙痒者,可予苯海拉明软膏或复方苯甲酸软膏涂抹瘙痒局部。有自觉症状者应尽早口服米诺环素(美满霉素100 mg Bid)。2周后再行评估,若情况恶化或无明显改善则按重度毒性处理。
· 重度皮疹:干预措施基本同中度皮疹,但药物剂量可适当增加。必要时可予冲击剂量的甲泼尼龙(甲强龙),并可减少EGFRI剂量;若合并感染,则选择合适的抗菌素进行治疗,如头孢呋辛(250 mg Bid)。若2~4周后不良反应仍未充分缓解,则考虑暂停用药或中止治疗。
证据级别:专家共识
推荐级别:专家共识
★ 甲沟炎的处理方法
对指甲脱色和褶皱等改变,可不做特殊处理。一旦出现甲沟炎,则可应用金银花水泡足或手,莫匹罗星(百多邦)、环丙沙星(达维邦)或夫西地酸(立思汀)外涂。若症状无缓解,给予米诺环素或头孢呋辛口服,严重者可外科拔甲治疗。
证据级别:专家共识
推荐级别:专家共识
关于EGFRI减量或停药的专家建议
· EGFRI减量或停药须作为Ⅲ度皮肤不良反应治疗失败后的最后选择,厄洛替尼可减至100 mg/d,吉非替尼250 mg隔天一次,西妥昔单抗则减至总剂量的75%/周。只有皮肤反应持续2~4周无法清除才中断治疗。
· EGFRI停药期间,对皮疹的治疗不能停止。因为皮疹可能持续很长时间。
· 部分患者仅需暂时停药,待皮疹改善后即可继续用药。
证据级别:专家共识
推荐级别:专家共识
表2 NCL-CTCAE标准(3.0版):EGFRⅠ相关皮肤不良反应的分级
| 不良事件 |
1级 |
2级 |
3级 |
4级 |
5级 |
| 皮肤干燥 |
无症状 |
有症状但不影响日常生活 |
影响日常生活 |
- |
- |
| 指甲改变 |
脱色、褶皱、点蚀 |
指甲部分或完全掉落,甲床疼痛 |
影响日常生活 |
- |
- |
| 瘙痒 |
轻度或局部 |
严重或广泛 |
严重或广泛,影响日常生活 |
- |
- |
| 脱屑 |
无伴随症状的斑、丘疹或红斑 |
有瘙痒其他伴随症状的斑、丘疹或红斑,局部脱屑或其他损害的面积<50%体表面积 |
严重而广泛的红皮症或斑、丘疹或疱疹;脱屑面积>50%体表面积 |
广泛表皮剥脱、溃疡性或大疱性皮炎 |
死亡 |
| 痤疮/痤疮样皮疹 |
毋需干预 |
需干预 |
伴有疼痛、瘢痕性毁容、溃疡或脱屑 |
- |
死亡 |
| 其他皮肤病表现 |
轻度 |
中度 |
重度 |
危及生命、致残 |
死亡 |
|
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