重视EGFRI相关皮肤不良反应

NCCN肿瘤学临床实践指南非小细胞肺癌专家组 北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院     王洁 执笔

    表皮生长因子受体抑制剂(EGFRI)的临床应用普遍伴有不同程度的皮肤不良反应。这既可能是治疗获益的信号,也可能干扰正常治疗。基于目前循证医学证据有限,我们的治疗策略遵循:

     · 多学科(肿瘤内科、肿瘤外科、肿瘤放射科、中医科和皮肤科等)专家参与;

     · 通过复习公开发表的文献起草;

     · 根据文献或资料的可信等级确定本共识;

     · 对现有资料不足但临床意义较大的问题参考专家经验。

    

     EGFRI包括小分子酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体。厄洛替尼和吉非替尼是小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂,通过阻断细胞内受体的ATP结合位点,阻止下游信号的传递而对肿瘤产生抑制作用。目前,厄洛替尼和吉非替尼已被国家食品药品监督管理局(SFDA)批准用于含铂方案治疗失败的非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗,而厄洛替尼联合吉西他滨则是晚期胰腺癌的标准一线治疗方案。

     EGFR单克隆抗体主要通过阻断受体的胞外部分来阻止依赖配体的活化及下游信号的传递,目前主要有西妥昔单抗和帕尼单抗。西妥昔单抗是一种嵌合体IgG1型单克隆抗体,已被中国SFDA批准与伊立替康联合治疗耐药的转移性结直肠癌(CRC)。此外,西妥昔单抗在欧盟及美国已被批准与放疗联合治疗局部晚期头颈部鳞癌(HNSCC)。帕尼单抗则是一种人源性IgG2型单克隆抗体,在美国已被批准用于治疗含氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗失败的转移性CRC,但目前在中国尚未上市(表1)。

     EGFRI可改善晚期NSCLC、胰腺癌和CRC患者的生活质量及总生存已成为不争的事实。这些药物多无传统细胞毒药物的骨髓抑制、心脏毒性和神经毒性等不良反应,主要副作用为皮肤不良反应(发生率大于50%),多为轻至中度,严重者约占10%。通过对症治疗即可妥善处理,多无须改变EGFRI的治疗。

     本共识包括EGFRI相关皮肤不良反应的临床表现及发生率、病因及发病机制、疗效与皮疹严重程度的相关性、分级、有效处理、预防及对患者的教育6个部分。

    

    1. 临床表现及发生率

     单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂有相似的皮肤不良反应谱,常见表现包括干燥病(皮肤干燥)、脱屑、瘙痒、指甲/甲周改变(通常为甲沟炎)、毛发生长异常(通常表现为脱发、睫毛粗长或面部多毛)以及毛细血管扩张(通常表现为小血管的膨胀以及色素沉着),而丘疹脓疱型病变(即粉刺或痤疮样皮疹)是最常见的皮肤不良反应,发生率为60%~80%。其他不良反应约占10%(不超过40%)。

     几组关于西妥昔单抗、厄洛替尼和吉非替尼治疗CRC、HNSCC、NSCLC和胰腺癌的Ⅲ期临床研究显示,不同肿瘤接受同样的药物治疗,其皮肤不良反应出现几率亦不尽相同。在多数病例中,皮疹主要位于皮脂腺分布的部位即颜面部和躯干上部,中位出现时间为1~2周,常在第3~4周达到顶峰。皮疹的发展通常经历以下阶段,即感觉障碍伴皮肤红斑和水肿(第0~1周)、丘疹脓疱性皮疹(第1~3周)、结痂(第3~5周)及红斑毛细血管扩张症(第5~8周)。皮肤干燥、瘙痒则常出现于躯干和下肢。

     证据级别:Ⅱ级

     推荐级别:专家共识

    

    2. 病因及发病机制

     EGFRI相关皮肤不良反应的病因及发生机制目前尚未完全明确,但通常认为其对滤泡和滤泡间细胞表皮生长信号传导通路的干扰是关键原因。EGFR在上皮细胞的增殖分化等方面起着重要作用,即刺激表皮细胞生长和抑制其分化、保护细胞抵抗紫外线相关损伤以及抑制炎症并加速创面愈合。

     免疫组化研究发现,在正常皮肤组织中,磷酸化EGFR在基底层及基底上层高表达,丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)在基底层高表达。EGFRI可抑制基底角质化细胞的EGFR磷酸化,并减少MAPK的表达,从而导致角质化细胞的生长抑制、提前分化和异常迁移。体外研究显示,以上改变可同时伴有炎症细胞化学诱导物的释放,从而诱导白细胞积聚,进而释放蛋白酶类物质导致角质化细胞凋亡。大量凋亡细胞于真皮层下蓄积,进一步导致皮肤损伤。目前认为这是触痛、甲周炎和丘疹脓疱等症状的主要原因。

     证据级别:Ⅲ级

     推荐级别:专家共识

     证据1:Lacouture等探讨了EGFRI相关皮肤不良反应发生的可能机制;

     证据2:Woodworth等研究发现EGFRI可增加调节炎症、凋亡、黏附相关基因的表达;

     证据2:Nanney等则应用免疫组化技术分析了EGFR在正常皮肤中的分布。

    (未完待续)

    

    图 EGFRI相关皮肤不良反应

    

    表1 目前获得中国SFDA、美国及欧盟批准的EGFRI

药物	类型	地区	适应症	剂量/给药途径
吉非替尼	TKI	中国	吉非替尼单药用于铂类为基础化疗失败的局部晚期或晚期NSCLC的二、三线治疗;	250 mg/d po
		美国	吉非替尼单药用于以铂类为基础的方案以及多西他赛治疗失败的、既往使用吉非替尼有效的局部晚期或转移性NSCLC的持续治疗
厄洛替尼	TKI	中国、美国及欧盟	厄洛替尼用于治疗既往至少一种方案化疗失败的局部晚期或转移性NSCLC;厄洛替尼联合吉西他滨用于一线治疗局部晚期、无法手术或转移性胰腺癌	NSCLC:150 mg/d po 胰腺癌:100 mg/d po
西妥昔单抗	mAb	中国	西妥昔单抗联合伊立替康用于治疗对伊立替康为基础的化疗耐药的EGFR阳性的转移性CRC。	首剂 400 mg/m2 i.v.随后 250 mg/m2每周1次
		美国	西妥昔单抗联合用于治疗局部或区域性晚期HNSCC;单药用于治疗既往以铂类为基础的治疗失败后的复发或转移性HNSCC;西妥昔单抗联合伊立替康用于治疗对伊立替康为基础的化疗耐药的EGFR阳性的转移性CRC;单药用于治疗不能耐受以伊立替康为基础的化疗的EGFR阳性转移性CRC。
		欧盟	西妥昔单抗联合伊立替康用于治疗含伊立替康的细胞毒药物治疗失败后的EGFR阳性转移性CRC;西妥昔单抗联合放疗用于治疗晚期HNSCC。
帕尼单抗	mAb	美国	帕尼单抗用于治疗在含氟尿嘧啶类、奥沙利铂以及伊立替康方案化疗时或化疗后疾病进展的EGFR阳性转移性CRC。	6 mg/kg i.v.每14天1次

表2 证据可信等级

表3 推荐级别

   责任编辑 廖莉莉

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