 编者按 2008年3月6-7日,诺华制药有限公司在上海举办了“胃肠间质瘤(GIST)诊断与治疗”全球巡回演讲活动。此次巡讲由诺华制药有限公司肿瘤药品事业部伊马替尼(格列卫®)全球品牌组发起,由国际著名病理科、肿瘤内科、肿瘤外科专家共同组成讲师团,分别在欧洲、南美、中东、亚洲进行巡回演讲。上海是此次巡讲在亚洲的第一站,此后,讲师团还将前往中国台湾、韩国、泰国进行巡回演讲。50位中国GIST治疗领域的知名专家、教授以及来自新加坡、马来西亚和中国台湾的医师参加了上海站会议。6位中国专家就此次会议畅谈了自己的看法,现撷取精华内容,以飨读者。
优化伊马替尼治疗转移或不可切除GIST
广州中山大学肿瘤防治中心万德森教授 伊马替尼(格列卫®)是肿瘤治疗历史上第一个靶向治疗药物,它可精准地锁定癌细胞酪氨酸激酶的异常活动,从而抑制肿瘤生长。全球多中心B2222研究结果显示,在超过5年的随访中,伊马替尼治疗晚期GIST的临床获益率高达84%,患者中位生存期长达57个月。但在转移或复发性GIST患者中还应明确以下问题:①起效时间,伊马替尼治疗GIST的中位起效时间是3个月,因此不要过早判断其治疗失败;②疾病稳定(SD), SD患者的生存获益与部分缓解患者相似,因此SD也是伊马替尼治疗有效的体现;③伊马替尼400 mg/d治疗后病情进展,根据美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐意见,应增加剂量到800 mg/d,其中近1/3的患者可能再次获益;④对于外显子9突变的GIST患者,NCCN指南推荐:可以考虑以800 mg/d为起始剂量;⑤积极处理不良反应,避免因此中断治疗,否则可能造成肿瘤靶点的间歇性抑制而加速疾病进展。
伊马替尼辅助治疗预防GIST术后复发
广州中山大学附属第一医院詹文华教授 GIST患者术后2~3年的复发率为40%,5年时可高达90%。因此,辅助治疗预防GIST术后复发非常重要。2005年我们牵头进行的一项研究结果显示, 51例病灶完全切除患者术后接受伊马替尼(格列卫®)辅助治疗1年,随访1年后患者的无复发生存率达96% 。随后,由美国肿瘤外科学会协作组(ACOSOG)进行的ACOSOG Z9001试验,纳入644例GIST患者,术后接受伊马替尼治疗1年,随访1年的无复发生存率达97%,而安慰剂组为83%。据此,2007年 NCCN指南推荐:GIST患者至少需接受伊马替尼辅助治疗1年,而高危患者的治疗时间还应适当延长。
当然,还有一些问题亟待解决:哪些患者确实需要伊马替尼辅助治疗?辅助治疗最佳时间是多长?目前,国际上正在进行的EORTC 62004和SSGXVⅢ试验将为临床提供更多的循证医学证据。现有证据表明,GIST术后患者接受伊马替尼辅助治疗时,必须综合考虑肿瘤大小、病理核分裂象、原发肿瘤部位、术中所见恶性浸润程度及突变类型等因素,而且辅助治疗至少持续2年。
手术切除与药物治疗的选择
上海复旦大学肿瘤医院师英强教授 目前公认,伊马替尼(格列卫®)是转移性或不可切除GIST的标准治疗手段。伊马替尼治疗过程中是否应手术切除病灶一直是学术界争论的问题。手术切除的意义在于减少肿瘤负荷、预防继发性耐药、延长至疾病进展时间、增加对伊马替尼持久有效的患者比例以及提高生活质量。现有文献指出,不能完全切除、切除术后伴严重功能缺陷或广泛转移的GIST患者,如果对伊马替尼治疗有反应或达到疾病稳定,可以考虑在用药基础上接受手术切除治疗。对于全身进展的患者,即使手术,患者的生存率也非常低,因此不予推荐。对于伊马替尼治疗中局部进展的患者,手术联合伊马替尼治疗是否优于单用伊马替尼仍有争议。手术时机一般建议在伊马替尼治疗6~12个月时,但仍有待进一步确认。
伊马替尼新辅助治疗
北京肿瘤医院外科季加孚教授 手术是原发性GIST的首选治疗方法。伊马替尼(格列卫® )在进展期GIST的辅助治疗以及在复发、转移性GIST中的治疗作用已被普遍认可。但对于肿瘤体积较大、消化道重要脏器受累、侵袭周围大血管的GIST,直接手术切除难度较大,复发率也高。对于可能切除的局部进展期病变、无法根治性切除的病变、需联合多脏器切除以及符合上述条件的复发、转移性患者,是先手术还是药物治疗后再手术,目前尚无定论。这类患者如果术前先用伊马替尼缩小肿瘤体积,减少肿瘤内生血管,则可降低手术风险,从而增加根治手术的可能性。与传统术后用药模式相比,先用药可能降低患者对伊马替尼的耐药性,并减少肿瘤复发。目前GIST新辅助治疗并非标准的治疗模式,对某些方面尚存疑问,例如术前用药最佳时间,手术时机,如何早期评估疗效,对手术安全性的影响及患者的生存益处等,还需要进一步研究探索。为此我们准备启动一项全国多中心临床研究——伊马替尼在进展期GIST中围手术期治疗的Ⅱ期多中心研究, 旨在观察该药的安全性和疗效,以寻求更合理、安全的治疗模式。
新疗效评估标准——Choi标准
上海瑞金医院消化内科钟捷教授 目前伊马替尼(格列卫®)是转移复发或不可切除GIST的一线治疗药物。但在临床实际工作中,伊马替尼对肿瘤的疗效并不能马上从CT上体现出来(约3个月),甚至早期可表现为肿瘤增大,从而低估伊马替尼的疗效,甚至被误判为耐药。18氟-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描术(18FDG-PET)可早期反应肿瘤的代谢变化,是目前评估伊马替尼治疗GIST最敏感、准确的影像学方法,但因价格昂贵而不易普及。
基于肿瘤密度改变与疗效显著相关这一结果,美国M.D Anderson癌症中心提出了新Choi标准:肿瘤最长径减小>10%或肿瘤密度下降>15%即为部分缓解。Choi等在一系列研究中用该标准对GIST疗效进行评估,发现Choi标准与PET具有很好的一致性,而且与GIST预后显著相关。因此,在CT检查中综合考虑肿瘤密度和大小变化的新标准,可以更敏感、准确地评估伊马替尼的早期疗效。
基因突变分析在GIST治疗中的意义
北京大学第三医院病理科郑杰教授 酪氨酸激酶基因突变是GIST的致病基础,其中最主要的是KIT突变,占所有突变类型的80%~85%,另有7%为PDGFRA突变。在KIT阳性GIST患者中,主要突变位点位于外显子11(67%),这部分患者对伊马替尼(格列卫®)治疗反应良好,通常预后更佳。还有约10%的GIST患者突变位点在外显子9,目前认为这部分患者对伊马替尼的治疗反应不如外显子11突变的患者好,通常预后较差,因此治疗时需加大剂量,NCCN指南推荐以800 mg/d为起始剂量。
对GIST患者进行基因突变分析的意义在于:① 明确诊断,病理形态学疑似GIST、但CD117 染色阴性的肿瘤,应进行KIT或PDGFR基因突变检测。②指导治疗,通过基因突变分析预测患者对伊马替尼的治疗反应,同时确定治疗初始剂量,如果是外显子9突变,NCCN推荐初始剂量为800 mg/d。
万德森教授
詹文华教授
师英强教授
季加孚教授
钟捷教授
郑杰教授
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