■ 睡眠呼吸障碍和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)人群发病率为2%~10%,我国成人OSAS患病率为3.6%。
■ OSAS是高血压、缺血性心脏病、心律失常、脑卒中等多种心脑血管疾病的独立危险因素,未经治疗的OSAS患者5年病死率达11%~13%。
■ OSAS可引起多种病理改变,其中间歇缺氧可能是导致心血管损害的主要因素。
■ 间歇缺氧诱发心血管损害的具体机制尚不明确,目前主要有氧化应激和炎症反应两种解释。
关于OSAS诱发心血管损害的可能机制,目前主要有氧化应激和炎症反应两种解释。患者睡眠中间断低氧和复氧引发类似缺血再灌注损伤的病理改变,导致活性氧(ROS)及氧化应激增加,并通过一氧化氮(NO)介导途径影响内皮调节系统。间歇缺氧引起系统性炎症反应,加重粥样硬化和血管损害。
OSAS患者氧化应激增加
近年研究证实OSAS患者氧化应激增加。多项研究表明:① 重症患者的硫代巴比妥酸(TBA,氧化应激标志物)及过氧化程度高于健康对照;② 患者的氧化低密度脂蛋白水平增高,氧自由基代谢产物显著增加;③ 糖代谢正常患者的氧化应激终末产物——糖基化产物增加;④ 重症患者尿8-羟基脱氧鸟嘌呤(8OHdG,氧化DNA损害的标志性产物)水平高于正常对照;⑤ 患者中性粒细胞被诱导后可产生更多超氧化物,经持续气道正压(CPAP)治疗可降低。
并非所有试验都支持上述观点,这可能与病例纳入标准(包括是否有肥胖、糖尿病等与氧化病理生理机制相关的并发症)、病情分级和分期、氧化标志物测定的时相和方法学敏感性等因素的差异有关。
氧化应激介导OSAS患者NO活性降低和内皮损伤
越来越多实验证实间歇缺氧与氧化应激的关系。间歇缺氧与一种重要的ROS生成因素——NADPH氧化酶有关,导致ROS增加,可能通过增加肾上腺髓质的儿茶酚胺分泌使交感失调。
研究证实,OSAS患者NO活性降低与氧化应激相关,而非单纯由高血压血管病变引起。间歇缺氧引起的氧化应激可影响NO依赖的内皮功能,使内皮NO合酶表达下调和解偶联,导致内皮细胞释放NO减少,而循环NO合酶内生性抑制物增加。OSAS患者NO依赖的血管舒张反应减弱,经有效CPAP治疗后,这种反应减弱可获得改善。
氧化应激还直接损伤内皮细胞,促进内皮细胞凋亡,与血管功能障碍相关。NO产生减少与内皮功能障碍共同影响OSAS相关心血管病变的发生。
OSAS患者炎性因子水平增高
许多研究从不同角度证实OSAS患者炎性因子水平增高,包括C反应蛋白、TNFα、IL-6、IL-8及细胞间黏附分子(ICAM)-1等,提示OSAS患者存在系统性炎症反应。
Dyugovsakaya对比中重度OSAS患者与正常对照者,发现OSAS患者单核细胞CD15、CD11c表达增加。高表达黏附分子的单核细胞更易黏附内皮细胞,也产生更多ROS,两者密切相关。CPAP治疗可降低CD15、CD11c表达及减少ROS的产生。
建立模拟OSAS间歇缺氧的动物和细胞模型为深入研究靶器官损害机制奠定了基础。研究证实,睡眠期间反复低氧与交感兴奋性增加和高血压有关。间歇低氧可能通过改变NO释放破坏微小动脉功能。Lattimore的一系列对照实验显示,间歇低氧使巨噬细胞摄取胆固醇能力增加,显著改变肥胖及非肥胖鼠脂质调节,符合粥样硬化加重学说。
间歇缺氧可能启动了与持续缺氧不同的信号机制,低氧诱导因子(HIF)-1α未被上调,而重要的炎症前调节因子——核转录因子NF-κB被显著上调。间歇缺氧环境中的小鼠巨噬细胞和心血管组织的NF-κB及诱导NO合酶(下游基因)增加,进一步证实了上述发现。
研究提示,间歇缺氧可能通过钙离子钙调蛋白激酶依赖机制来
■ 结语
近十年,对OSAS与心血管疾病联系的研究取得了进展,但真正机制仍未明了。OSAS相关心血管损害机制及干预措施的研究成为热点。今后的深入探索包括随机干预试验可能揭示氧化应激和炎症反应对于靶器官损害的真正作用,也有助于为干预治疗提供新方向。调节PC-12细胞途径中的HIF-1α表达。HIF-1α部分缺陷的转基因鼠在间歇缺氧环境中血浆IL-6未增加,提示HIF-1α可能对间歇缺氧相关的炎症调节有重要意义。
|
