 IgA肾病(IgAN)是最常见的原发性肾小球疾病,占肾活检诊断原发性肾小球肾炎病例数的25%~50%。该病患者预后差异很大,不到10%的患者可完全缓解,肾活检术后10年有15%~20%、20年有20%~30%的患者进展到终末期肾病(ESRD)。在慢性肾脏病(CKD)患者中确诊IgAN并筛选高危人群有助于改善患者预后、制定有针对性的个体化治疗方案。
目前被多数研究证实的反映患者预后不良的指标包括大量蛋白尿、收缩期高血压、肾功能下降及严重的慢性化病理损害。后两者体现了肾脏病进展程度,而此时患者往往已进入疾病发展的不可逆阶段。在疾病早期即预测特定人群会进展至ESRD则更具临床意义。本文结合近期发表的研究结果,对提示IgAN患者预后的临床指标及新的研究动向作一评述。
人口统计学指标
尚未证实性别、种族、发病模式等影响患者预后
大部分研究未提示性别及种族影响IgAN患者预后。
最近一项流行病学调查显示,虽然膜性肾病和局灶节段肾小球硬化的女性患者预后好于男性,但IgAN患者预后并无性别差异。
部分单因素分析显示年龄增加是影响IgAN患者预后的独立危险因素,但多因素分析未确定其能预示IgAN向ESRD进展的风险。
散发性和家族性IgAN的临床和病理表现相似。初期研究显示,家族性IgAN患者预后较散发性者差。其后大样本研究却并未得出类似结论,但该研究的缺陷是散发性组患者的基础病情(血压、尿蛋白及肾功能等)较家族性组严重。
临床生理生化指标
血尿:轻度血尿患者可能更易发展为终末期肾病
约半数IgAN患者表现为反复发作的黏膜感染后肉眼血尿。多数单因素分析显示肉眼血尿患者预后好,但多因素分析未证实。近期Wakai等进行的大样本流行病学研究表明,轻度血尿(<30/高倍视野)较严重血尿(≥30/高倍视野)患者发展为ESRD的危险性更高,单因素及多因素分析均有统计学意义。
蛋白尿:患者蛋白尿动态变化预示疾病转归
越来越多证据表明,持续大量蛋白尿(≥1 g/d)是影响疾病进展的独立危险因素,且蛋白尿的动态变化较确诊初始水平更有价值。
Reich等报告,542例IgAN患者在随访中随尿蛋白增加肾功能加速下降。尿蛋白持续高于3 g/d的患者,其肾功能下降速率较尿蛋白低于1 g/d者快25倍,蛋白尿部分缓解者的预后明显好于从未缓解者。
肾功能:血肌酐水平提示病情转归,但敏感性和特异性不够
大部分多因素分析显示,肾活检时血肌酐增高几乎为IgAN进展为ESRD的最强危险因素。D'Amico甚至提出肌酐值不可逆点(PNR)的概念,即IgAN不可逆进展为ESRD的临界肌酐值。但血肌酐受诸多因素影响,且其变化在肾功能受损早期不明显。因此应选用更精确的肾小球滤过率(GFR)测定方法,动态观察肾功能变化趋势,以筛选出ESRD早期预警指标。
血压:高血压可能不是疾病进展的独立危险因素
几乎全部单因素分析研究显示,肾活检时高血压、尤其收缩期高血压是IgAN进展的危险因素,但针对肾功能不全患者的多因素分析显示,高血压不再是独立危险因素。这也提示在IgAN早期严格控制血压的重要性。
病理:肾脏病理改变反映病情进展,量化指标可能更有价值
进展性肾脏疾病的特征为肾小球硬化、肾小管萎缩、间质纤维化及血管硬化,这些特征适用于所有CKD。目前关于IgAN病理分级缺乏国际统一标准,更细化的半定量及定量分析将有助于明确病理改变与患者预后的关系。
Lemley等用10个组织学定量参数(全球及局灶硬化小球比例、肾小球袢体积、肾间质面积、肾小球毛细血管内细胞数、足细胞数、基底膜厚度等)研究肾脏病理改变与患者预后的关系,发现肾小球硬化比例、间质纤维化程度及肾小球袢体积增大是GFR下降的危险因素。作者指出,功能肾小球体积增大可能表明残余肾小球的高滤过状态,是新诊断患者疾病进展的预警指标。
早期预警标志物的筛选
近30年关于IgAN患者预后的文献显示,临床、组织学及尿液学检查的研究逐年代增加,尤以尿液学检查最突出。由于临床指标及组织学变化的预警作用相对滞后,筛选简单易行、创伤小、稳定性好、敏感性高的IgAN早期预警标志物已成为近年研究热点。
随着对IgAN发病机制探索的深入,基础研究发现的标志物逐渐进入临床试验。例如患者血清IgA1分子的理化性质改变与疾病发生及进展密切相关,糖基化异常与IgAN病理类型密切相关,血清IgA1分子半乳糖缺失可能成为IgAN的无创诊断指标,但与患者预后的关系尚待大样本流行病学研究证实。
目前认为,IgAN涉及的肾脏固有细胞、炎症因子及活化的补体成分等均可进入尿液,尿液生物标志物的筛选是目前研究的热点。小样本研究发现尿液中足细胞、白细胞介素6、表皮生长因子(EGF)、单核细胞趋化蛋白(MCP)、 H因子等均与患者预后相关。持续观察IgAN患儿足细胞排泄、血尿及蛋白尿与重复肾活检组织学改变的相关性,证实足细胞排泄、血尿及蛋白尿与组织学急性损伤有关,持续的足细胞排泄则与慢性损伤及肾小球硬化相关。
在最近发表的一篇引人关注的前瞻性队列研究中,Torres等探讨了132例IgAN患者尿EGF与MCP-1比值与预后的关系。经过54个月的随访,研究者发现尿EGF/MCP-1低的患者肾脏生存期明显缩短。该指标预测患者预后的敏感性及特异性优于组织学分级、肌酐清除率、蛋白尿等方法。如果这一结果获得多中心、大样本及严格流行病学设计的研究证实,将无疑对判断IgAN患者预后及早期选择和治疗高危患者具有重要意义。
由于IgAN临床表现具有异质性,病程漫长,对目前每一项流行病学研究结果均需仔细分析。纳入标准的偏差、纳入人群的不均衡、随访及统计分析的不合理均可影响结果。精心设计方案,注意纳入患者人口统计学及临床表现的均质性,优化、细化、动态观察相关指标,充分考虑干预措施的影响,先进、合理的统计学分析,将有助于确定IgAN患者预后早期预警标志物,指导临床治疗。
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