编者按 2008年1月25日~27日,葛兰素史克制药有限公司独家赞助的第一届中国女性癌症高峰论坛在北京召开。会议邀请了约300名国内外专家就“女性癌症防治热点”、“SABCS会议新进展”,“NCCN妇科肿瘤治疗指南”等专题进行了广泛的学术交流。
会议期间,专家对于乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌等危害女性健康的肿瘤防治热点进行了深入探讨。拉帕替尼(Lapatinib)预防及治疗乳腺癌脑转移的最新研究结果及托泊替康(和美新)在宫颈癌治疗中的新数据引起了与会者的广泛关注。
乳腺癌分会场
乳腺癌是危害妇女健康的主要恶性肿瘤,我国乳腺癌的发病率也逐年上升。在第30届圣安东尼奥乳腺癌年会(SABCS)成功召开之后,为了让我国乳腺癌治疗领域临床医生更加直接地了解会议的最新成果,SABCS首次授权中国在本次论坛举办圣安东尼奥乳腺癌大会第一届中国峰会。
精华再现——SABCS专家报告
肿瘤干细胞是近年乳腺癌研究的热点领域,也是本届SABCS年会的亮点之一。美国癌症研究学会委员会主席、密歇根大学Max Wicha教授报告了干细胞在乳腺发育和肿瘤发生中的作用,通过球囊培养系统和干细胞标记物如CD44、CD24和乙醛脱氢酶等的检测展示了乳腺癌的形成过程,提出了肿瘤干细胞假说,即肿瘤起源于组织干细胞,具有干细胞性质的细胞“掌控”肿瘤的演进。
美国芝加哥Loyola大学Kathy Albain教授介绍了一项名为SWOG8814/TBCI0100的Ⅲ期临床试验,研究了21基因复发评分法(RS)在口服他莫昔芬治疗的淋巴结阳性、雌激素受体(ER)阳性绝经后乳腺癌患者中的预测价值,提示RS可以协助确定淋巴结阳性、ER阳性乳腺癌患者的治疗方案。
加拿大McGill大学Joseph Ragaz教授则针对乳腺癌Ⅳ期治疗与辅助治疗试验的差异,提出了乳腺癌临床试验流程的建议。新药的延迟使用等于生命的延迟挽救。他建议从实验室到临床的周期应缩短至<5年,缩短Ⅳ期治疗试验周期,达到最大临床获益[改善无病生存率(DFS)和总生存期(OS)]的药物进入辅助治疗研究阶段,新辅助治疗试验最好1年内获得结果。他强调国际间要协调合作,建立新的虚拟肿瘤学领导组织,领导、协调、执行并且对同期开展的肿瘤研究进行优先排序和评价,通过协调合作加快新药的研究。
瑞典马尔默市Lund大学Sven P?覽hlman教授介绍了乳腺癌细胞促红细胞生成素受体(EPOR)的表达及其与他莫昔芬疗效的相关性研究。研究显示,乳腺癌肿瘤细胞系在常氧及缺氧时均可表达EPOR,在激素受体阳性的绝经前乳腺癌患者中,EPOR C-20抗体免疫组化染色强度与对他莫昔芬的反应和生存期相关,推测EPOR高表达的患者亚组用他莫昔芬治疗无效。
热点直击——拉帕替尼抑制致瘤性乳腺癌干细胞
美国休斯顿Baylor医学院Jenny Chang教授报道了拉帕替尼的一项研究结果,显示该药能够杀灭乳腺癌干细胞,这一研究也成为了本届高峰论坛的热点话题。
致瘤性肿瘤细胞(TBC)或称肿瘤干细胞的自我更新有助于特定肿瘤中所有类型细胞的生长,将其移植后能够再生长成一个新的肿瘤。已有证据显示TBC为 CD44+/CD24-细胞,而化疗可增加TBC比例,并且化疗后乳腺肿瘤球囊形成也会增加。标准化疗不能杀灭TBC,而TBC抑制剂杀灭肿瘤干细胞,与化疗药物联用,肿瘤将能够完全缓解(图1)。
图1 肿瘤干细胞假说:TBC抑制剂联合化疗药物可能使肿瘤完全缓解
拉帕替尼是一种潜在的TBC抑制剂,这种新型EGFR/HER2酪氨酸激酶小分子抑制剂,能够可逆性地结合激酶的胞浆ATP结合位点,从而阻止受体的磷酸化和激活。EGF10051研究是在进展期HER2阳性转移性乳腺癌或局部晚期乳腺癌患者(既往曾使用蒽环类、紫杉醇类药物与曲妥珠单抗治疗)中,比较拉帕替尼+卡培他滨或卡培他滨单药治疗的疗效。结果显示,与单药治疗相比,联合治疗能够显著延长至疾病进展时间(27.1周对18.6周,P=0.00013)。
本项拉帕替尼Ⅱ期研究对40例患者术前使用拉帕替尼治疗6周,再用曲妥珠单抗和紫杉醇治疗12周,之后手术。结果显示,拉帕替尼组的病理近似病理学完全缓解率(pCR)为62%,单纯化疗组则为23%,而对CD44+/CD24-乳腺癌干细胞的分析也显示,使用拉帕替尼初期pCR为18.4%,6周后则为5.5%。拉帕替尼对乳腺癌干细胞有明显杀伤作用。
一系列研究为拉帕替尼的抗癌疗效提供了临床证据 。拉帕替尼作为一种双重激酶抑制剂,可能影响TBC的自我更新,并且增加其对后续化疗的敏感性。
晚期乳腺癌特别是伴有脑转移和耐药患者群的治疗仍是临床上有待攻克的难点。因此,多个全球性拉帕替尼的临床试验均将治疗或预防脑转移作为研究观察的重要指标。与会专家认为,拉帕替尼小分子、双靶向的特点将可能为脑转移患者带来新希望。
解读SABCS——乳腺癌临床研究重要进展
本次峰会汇聚了国内多位著名的乳腺癌领域治疗专家,在主席中山大学肿瘤防治中心管忠震教授、中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院徐兵河教授、军事医学科学院附属医院江泽飞教授的主持下,与会者对SABCS专家报告及最新成果进行了总结。
1. 传统药物治疗
比较多西紫杉醇+环磷酰胺(TC)与多柔比星+环磷酰胺(AC)治疗方案的9735辅助治疗研究更新结果对蒽环类药物的地位提出了质疑和挑战。7年的随访结果表明,无论是老年患者(≥65岁),还是较年轻的患者,无论HER2阳性还是阴性,TC方案都比AC方案更有效。表明TC应成为早期乳腺癌非蒽环类辅助治疗的标准方案。
另一项荟萃分析显示,从蒽环类治疗中受益患者仅限于HER2和拓扑异构酶Ⅱa扩增同时阳性的患者,受益程度与曲妥珠单抗辅助治疗相似,提示蒽环类辅助治疗不能用于所有乳腺癌患者,因为拓扑异构酶Ⅱa基因扩增者仅占25% HER2阳性乳腺癌患者的35%。曲妥珠单抗以及拉帕替尼的出现可能使得更多患者受益,乳腺癌辅助治疗不一定需要蒽环类。
另外,比较阿那曲唑和他莫昔芬辅助内分泌治疗的ATAC研究100个月中位随访结果首次证实,芳香化酶抑制剂在停药5年后仍有持续效应。
2. 靶向药物治疗
曲妥珠单抗辅助治疗(HERA)的分析证实,一些HER2阳性亚组患者接受曲妥珠单抗辅助治疗后,可在DFS方面获益。这一分析提示,由免疫组化3+以及FISH比值确定的HER2表达情况仍是预测曲妥珠单抗获益的指标。
德国乳腺癌协作组研究(GBCG)Ⅲ期曲妥珠单抗治疗进展后继续用药(TBP)研究中期分析显示,TBP组肿瘤进展及死亡无显著改善,仅数量减少,该试验入组缓慢,同时由于拉帕替尼的上市,独立评审委员会建议停止该试验。因此,TBP研究未经Ⅲ期临床验证。而拉帕替尼是目前唯一经Ⅲ期临床验证对曲妥珠单抗治疗后进展患者有临床疗效的药物。由此,卡培他滨联合拉帕替尼在HER2阳性复发或转移性乳腺癌患者治疗指南中作为推荐方案。
拉帕替尼联合卡培他滨治疗转移性乳腺癌研究(EGF105084研究)结果表明,拉帕替尼单药有预防或治疗脑转移的作用,单药治疗出现进展后,拉帕替尼联合卡培他滨依然显示良好疗效,并提示两药有协同作用。EGF100151的延续试验结果再次证实,拉帕替尼联合卡培他滨较单用卡培他滨脑转移率低。全球范围的拉帕替尼扩展性研究计划(LEAP)有2497例患者入组,有2471例患者可评价。初步安全性数据表明,在大样本的临床应用中拉帕替尼安全性良好。
总之,拉帕替尼对曲妥珠单抗治疗失败(无论是原发还是继发)的患者都有效,提示这两种药物没有交叉耐药,并且安全性较好。
3. 新型药物和新型方案
包括HER2疫苗以及含RAD001、吉非替尼、西妥昔单抗等药物的联合方案。
总之,乳腺癌治疗已经越来越向着个体化医学的方向推进,根据不同的基因表达对每一例具体患者选择不同的治疗方案。另外,肿瘤根治的关键在于干细胞是否被杀灭。现有证据提示拉帕替尼+化疗对于杀伤肿瘤干细胞有效。中国医生应当更好地将最新的研究成果和更新的指南应用到医疗实践中。
NCCN乳腺癌指南更新
美国国家癌症综合网(NCCN)指南由21家顶尖肿瘤中心的专家编写,每年定期对最近发表的临床研究总结,以循证医学证据为基础更新指南。
2008年更新的NCCN指南将多西紫杉醇+环磷酰胺(TC)方案加入辅助化疗指南,用于早期乳腺癌。拉帕替尼联合卡培他滨作为推荐方案用于治疗HER2阳性复发或转移性乳腺癌。Ixabepilone(2A级)+卡培他滨(2B级)被加入在“其他有效性选择”中作为治疗转移性乳腺癌的方案。
在既往使用蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗失败的患者中,使用拉帕替尼+卡培他滨是目前唯一经Ⅲ期临床证实对曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌患者有效的方案。卡培他滨联合拉帕替尼治疗方案为:卡培他滨1000 mg/m2 PO 每日2次1~14天,拉帕替尼1250 mg/d PO,1~21天,每21天为1个疗程。
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