 哪些患者能从辅助化疗中获益,或者说获益最大?
21基因复发评分的出现,为这一问题提供了答案
尽管乳腺癌发病率不断上升,但其相关死亡率近年来却呈持续下降的趋势,原因包括来自内分泌治疗和辅助化疗的生存获益。
NSABP B-14和B-20研究已经证实,淋巴结阴性、雌激素受体(ER)阳性乳腺癌患者能从内分泌治疗和化疗中获益。但是,由于单用他莫昔芬治疗后的10年复发风险仅约15%,若对所有患者行辅助化疗,则至少有85%的患者是被过度治疗的。
这就形成了长久以来一直困扰着我们的问题,即哪些患者能从辅助化疗中获益,或者说获益最大?一方面,我们不能放弃对特定患者有益的治疗手段;另一方面,又不能将仅对极少数特定患者有益的治疗手段用于预后原本良好的患者身上。同时,辅助化疗的毒性也必须考虑,既包括生理方面,又包括社会心理方面。
我们期待一个更具操作性且量化的技术来指导肿瘤诊断和个体化治疗策略的制定。Paik等最早于2004年报告的研究正试图解答以上问题。
Paik等通过对NSABP B-14研究中的组织蜡块标本,应用RT-PCR技术进行基因筛选,并参考已发表文献、基因数据库和新鲜冷冻组织DNA检测出的250个候选基因,共选出了21个与经他莫昔芬治疗后的淋巴结阴性、ER阳性乳腺癌患者远处复发相关基因(图1)。
淋巴结阴性、ER阳性乳腺癌:
21基因复发评分可作为远处复发的量化指标
Paik等根据这16个癌症相关基因和5个参考基因的表达水平计算出复发评分(RS),并根据RS将NSABP B-14研究中的患者分为高、中或低复发风险组。具体来说,RS<18为低复发风险组(51%),RS为18~30为中复发风险组(22%),而RS≥31为高复发风险组(27%)。高、中、低风险组10年远处复发率分别是30.5%、14.3%和6.8%。低复发风险组远处复发率显著低于高复发风险组(P<0.001)。在预测预后方面,RS显著优于年龄和肿瘤大小作为独立预后因素的作用(P<0.001)。由此可见,RS可作为预测经他莫昔芬治疗后的淋巴结阴性、ER阳性乳腺癌患者远处复发的量化指标。
淋巴结阴性、ER阳性乳腺癌:
21基因复发评分是辅助化疗获益程度的预测指标
具备更强侵袭性和更差预后特征的肿瘤都表现出了更好的化疗敏感性。21基因RT-PCR含量测定可预测CMF方案(环磷酰胺+甲氨蝶呤+5-氟尿嘧啶)或MF方案(甲氨蝶呤+5-氟尿嘧啶)的获益。RS的计算包含增殖相关基因和激素受体通道基因。
研究者采用NSABP B-20研究的标本和数据,分析了CMF或MF方案与RS的关系。结果显示,辅助化疗与RS显著相关(P=0.038)。RS≥31者,即高复发风险组化疗获益较大,10年远处复发率的绝对下降为27.6%±8.0%;RS<18者,即低复发风险组,其辅助化疗获益就微乎其微了,10年远处复发率的绝对下降为-1.1%±2.2%;中复发风险者没有显示其辅助化疗获益有显著差异,但并不能肯定其一定无临床获益。从该分析中我们可以看到,NSABP B-20研究中淋巴结阴性、ER阳性乳腺癌患者并不都能从辅助化疗中获得相同获益。
研究表明,高RS患者从辅助化疗中获益较大,增加辅助化疗的获益相对于复发风险是非常显著的;对多数低RS患者,内分泌治疗后增加辅助化疗的获益并不能超过复发风险;而对中度RS患者,化疗增加的获益能否超过复发风险尚不明确,需要进一步的研究。
在已报告的一个小样本临床研究中,RS与AT方案(蒽环类+紫杉类)新辅助化疗的病理学完全缓解(pCR)率呈正相关,RS<18者极少能够获得pCR。这也提示了我们,RS与化疗获益不是方案特异性的。然而,是否有预测特定化疗药物或化疗方案作用的基因,目前还不得而知,有待进一步研究。
总的来说,RS测定也是淋巴结阴性、ER阳性乳腺癌辅助化疗获益程度的预测指标。
淋巴结阳性、ER阳性乳腺癌:
21基因复发评分同样可预测辅助化疗的获益程度
2007年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上报告的ECOG 2197研究,正好可回答关于淋巴结阳性患者,能否用RS来指导化疗的问题。该研究共纳入2885例N0-1期乳腺癌患者,行4个周期的AC(多柔比星+环磷酰胺)或AT方案化疗,再根据激素受体(HR)状况选择是否行辅助内分泌治疗,中位随访时间为76个月。
研究者分析了776例患者的标本和数据,其中179例在完成辅助治疗后出现复发。分析显示,RS预测HR阳性乳腺癌复发有显著性差异(P=0.0007),RS每降低10分,则复发风险下降21%。与低RS组相比,中RS组(P=0.0002)和高RS组(P=0.0001)复发风险差异显著。但是,与高RS组相比,中RS组复发风险无显著性差异(P=0.32)。
但遗憾的是,该研究并未对N2期患者进行相关分析,我们只能从对SWOG 8814研究的进一步分析中找答案了。该研究将1477例绝经后ER阳性乳腺癌患者(均有淋巴结转移),随机分为他莫昔芬单药组与6周期CAF(环磷酰胺+表柔比星+5-氟尿嘧啶)方案化疗联合或序贯他莫昔芬治疗组。
Albain等进一步分析了其中367份研究样本(单药组148,序贯组219)。结果显示,与既往报道的分布比例相似,低、中和高RS者分别占40%、28%和32%。在低RS组,序贯组与单药组相比没有明显的生存获益[10年无病生存(DFS)率分别为64%和60%,P=0.97];在中RS组,序贯组与单药组相比,生存获益仍无显著差异(10年DFS率分别为63%和49%,P=0.48)。但在高RS组,序贯组生存获益的增加就十分明显了(10年DFS率分别为55%和43%,P=0.03)。
通过以上的两项临床研究,我们可以看到,在淋巴结阳性的ER阳性患者中,RS水平同样可以预测辅助化疗的获益程度。
总之,21基因RS可作为ER阳性乳腺癌复发预测的量化指标,在判断辅助化疗的临床获益程度方面也较传统方法更具优势。通过RS评分,我们可以将低复发风险者从传统的所谓标准治疗中解放出来,从而避免过度治疗。同时,我们也可以凭借这项技术挑选出对辅助化疗高度敏感的患者来,从而更有效地评估新化疗方案或新治疗策略。
↓ 点评
激素依赖性乳腺癌中,50%属于低RS,按照上述研究结果,化疗对至少50%患者无益,即我们现在的临床实践中有一半患者的术后化疗是过度的,不但给患者带来一定程度的不良反应,还增加了医疗费用。21基因检测结果回答了化疗对哪些激素依赖性患者(包括淋巴结阳性和阴性)有益。但这仅是初步的结果,其准确性还需进一步的临床研究加以证实。但我们应肯定的是,根据21基因检测结果选择是否接受术后化疗,是个体化治疗道路上前进的一步!
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