炎症性肠病(IBD)因病因不明,治疗棘手一直是消化科的难题。基础和临床医学工作者始终致力于对该病的研究,以期寻求诊断治疗上的突破。近年来,在发病机制研究、诊断和治疗上取得了一些进展,以下向读者介绍其中的几个热点。
发病机制 调节性T细胞可能对黏膜免疫异常发挥作用。
随着方法学的进步,近年来对炎症性肠病病因和发病机制的认识有了很大进展。对炎症性肠病的病因和发病机制的深入了解,将有助于更加有效地预防和治疗这些疾病。
美国Scaldaferri等近期总结了外界环境、遗传学、微生物因素和免疫系统与IBD发病的新认识,认为:①环境因素与肠道炎症发展之间的真实关系远较既往所认为的更加复杂,必须考虑到受累人群的遗传背景;②遗传学因素主要影响易感个体对微生物刺激的应答,这种应答主要由自然免疫所介导;③由于研究人类肠道菌群时存在方法学上的困难,应用以培养为基础和以核酸为基础的分析方法常得到不同的结果,缺乏可比性,因此难以获得IBD患者在特殊或特异性肠道菌群异常方面有结论意义的证据;④最近的研究结果显示,自然免疫应答在IBD发病机制中也发挥重要作用,此外调节性T细胞可能对黏膜免疫异常发挥作用。给予调节性T细胞治疗可以治愈动物模型的实验性结肠炎。除了上述四个领域之外,其他因素也参与IBD的发病机制,尤其是纤维化形成和血管形成,这些有可能成为新的潜在治疗靶点。
经典药物治疗 着眼于短期诱导缓解、长期维持缓解以及避免药物相关毒性。
尽管近几年对IBD的研究及治疗取得很大进步,但绝大多数IBD患者仍然依靠“上阶梯”式的治疗方案,即开始用5-氨基水杨酸(ASA)和抗生素,然后用皮质激素和免疫调节剂,最后应用英夫利西单抗和手术治疗。美国学者在2007年发表的一篇综述中总结了克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)的经典药物治疗。
关于CD的治疗,5-ASA制剂在诱导和维持缓解方面的作用受到质疑;美沙拉秦不能延长皮质激素诱导的缓解,但对于维持手术后缓解是有益的。甲硝唑对于控制有瘘形成的局部肛周脓肿有效,但控制疾病活动性的作用有限。布地奈德对于回肠型和回-结肠型CD的诱导缓解显示出卓越效果,并且副作用很小。对于中重度活动性CD患者,皮质激素仍然是一线治疗。对于不耐受上述药物者,可用甲氨蝶呤或环孢素替代。免疫调节剂治疗无效或不耐受者,英夫利西单抗提供了快速而强效的作用。严重CD患者治疗无效,应该进行外科治疗;外科治疗后的药物维持治疗很重要。另外,戒烟对于维持疾病缓解也非常关键。
UC的治疗,取决于病变的解剖部位和疾病严重程度,给药途径也需要考虑。5-ASA无效或不耐受以及者病情重的患者,需要应用皮质激素治疗,但对于UC的长期维持治疗无效。6MP/AZA可有效地用于UC的维持缓解治疗。静脉用皮质激素是治疗重症UC的主要药物,无效者应该转外科手术治疗,或者应用静脉环孢素。最近的研究显示,对于皮质激素和(或)免疫调节剂治疗无效的中重度UC,英夫利西单抗有一定疗效,短期有效率达50%~70%。
肠内营养 可安全有效地替代激素,维持病情缓解,避免复发。
循证医学已证实,肠内营养(EN)是儿童CD活动期的一线治疗方法。但在成人CD治疗中,2000年前,EN临床应用少而不正规,基本认为对疾病活动的控制有一定疗效,主要用于合并营养不良和激素治疗不敏感的CD患者;2000年后,主要应用于对激素或英夫利西单抗应用禁忌、无效或不能耐受的CD患者。目前认为,针对成人CD的治疗,EN可以安全、有效地替代激素,达到维持病情缓解,避免复发的目的,可以纠正和预防营养不良,控制疾病的炎症活动度,但EN不能作为CD的基本治疗。
关于EN如何调节CD炎症病程,1994年Lewis提出了几种可能的机制,包括提供基本营养素,降低抗原负荷,改变肠道菌群以及改善免疫功能。其中饮食结构中长链脂肪酸和多不饱和脂肪酸比例的不同被认为是影响EN疗效的潜在因素。EN也可通过减少产生细胞因子的细胞数从而抑制肠道免疫反应。
2007年Cochrane数据库中的一项系统回顾共入选两篇文章,一篇为Takagi的研究,结果表明CD缓解期患者服用要素膳提供日需能量的一半,另一半以普通饮食提供,其CD复发率较正常饮食组降低。另一篇为Verma的研究,比较了EN中要素型和整蛋白型对维持缓解的疗效,两种肠内营养制剂均提供日需能量的35%~50%,余以普通饮食提供,提示两种剂型在促进激素减停、避免手术或激素治疗方面疗效相似。但这两个研究的样本量都较小,且缺乏统计学数据。因此很难得出确切结论,尚需大样本的对照试验以证实。另外,应探讨EN的最佳疗效剂量,并评价费用效益比及对患者生活质量的影响。
造血干细胞移植 初现曙光,应用于临床时机尚未成熟。
基础研究提示,骨髓来源的细胞参与炎症肠黏膜的修复过程并能够替代黏膜的构成成分如肌纤维母细胞、内皮细胞以及上皮细胞,这为造血干细胞治疗炎症性肠病提供了理论依据。
干细胞免疫重建治疗CD的早期相关报道见于应用骨髓移植治疗血液系统疾病的病例,其机制与血液系统肿瘤和自身免疫病的干细胞移植相同,在于彻底调整机体免疫的失衡,使患者的免疫系统重新组装。这虽然可能是一条从根本上治愈CD的方法,但由于风险较大、技术水平要求较高和花费昂贵等,目前尚不能作为CD的一线甚至二线治疗方法。
加拿大学者Leung等检索了Medline1970-2005年间文献,共发现33例CD患者接受自体或异体骨髓或干细胞移植。异体移植平均随访7年,自体移植平均随访20个月。33例CD患者中29例病情缓解,2例因出现移植相关并发症死亡。14例因难治性CD接受移植的患者中无移植相关死亡病例。初步研究结果提示,无论异体或自体造血干细胞移植,对于难治性CD诱导缓解是有效的。当然还需进行Ⅱ/Ⅲ期临床试验进一步研究。
参考文献略
(费贵军 高永健 王强 李玥 史济华 舒慧君 整理 孙钢 朱峰 审校)
影像学诊断 采取最适宜的检查手段,力求简单、创伤小、花费低。
影象学检查方法的不断发展,大大提高了IBD诊断阳性率。如何对不同的患者采取最适宜的检查手段,力求用较简单、创伤较小和花费较低的方法确诊疾病,仍是一个体现临床水平和技巧的问题。加拿大学者在一篇文章中综述了多种影像学检查方法对IBD的诊断价值。
对于CD,胶囊内镜的优点在于无痛、无射线、可安全用于儿科患者,但价格昂贵,定位不够准确,检查结果受肠道准备、小肠通过时间等因素影响,且不允许进行活检和治疗,因此不推荐作为CD患者的常规检查,仅在高度怀疑CD但传统检查结果阴性时采用。其并发症发生率为0.75%,主要为胶囊嵌顿,绝大多数须手术取出。
与其他影像学检查方法相比,MRI的主要优势在于可鉴别狭窄梗阻部位源自纤维化、粘连抑或活动性炎症,从而指导治疗。其对肛周瘘管、窦道及脓肿的诊断亦明显优于CT及钡剂造影。另外,MRI的优势还在于其安全性,非电离辐射的应用使其可安全应用于育龄期、妊娠女性及肾衰和碘过敏者。但MRI是否可取代常规钡剂造影尚存在争论。
对于UC及结肠型CD患者,结肠镜仍然是诊断金标准,但当存在结肠镜检查禁忌证、或患者拒绝结肠镜检查或结肠镜检查不完全时,可考虑行磁共振结肠成像。
CT小肠灌肠造影(CTE)将传统的小肠灌肠造影与多层螺旋CT相结合,优势在于既能清晰显示腔内黏膜病变,又能反映肠壁及肠腔外病变。与小肠造影相比,CTE无法提供动态信息;与MRI相比,CTE更便宜、易行,缺点在于存在放射性。
经腹超声结合口服肠道超声显影剂和彩色多普勒可显示肠壁增厚、肠腔狭窄及活动性炎症等改变。超声内镜(EUS)对CD的诊断价值至今仍仅限于对肛周病变的判断。
双气囊小肠镜使对全小肠的内窥镜检查成为可能,且可同时进行活检,但腹腔内粘连严重时可导致操作失败。其最主要的并发症为肠穿孔。缺点为操作费时、费力。其对炎症性肠病的诊断价值尚需进一步评价。
|
