 世界高血压联盟主席、北京阜外心血管病医院刘力生教授总结了肾素血管紧张素系统(RAS)与脑卒中发生发展的相关性:血管紧张素Ⅱ从血压、脑血流调节、损伤恢复、脑血管结构、凝血纤溶、心脏节律、粥样斑块等多方面对脑卒中发生、复发或恢复有不良影响。而循证证据显示,氯沙坦可通过以上多种途径发挥作用,降低脑卒中发生危险。
氯沙坦降低中枢重要神经核中AT1受体结合率
在自发性高血压(SHR)小鼠与无高血压WKY小鼠中进行的一项研究显示,SHR小鼠脑室内注射血管紧张素受体阻滞剂(ARB)后,血压下降幅度明显高于WKY小鼠,提示SHR与中枢RAS过度兴奋有关。而缓慢静脉注射ARB后,中枢一些与血压调节有关的重要神经核中AT1受体结合率降低。
氯沙坦改善脑血流自主调节障碍
已知脑小血管(直径<50 μm)中存在血管紧张素转换酶(ACE)和血管紧张素原。与WKY小鼠相比,SHR小鼠脑小血管中AT1受体和AT2受体分布更多。研究显示,遗传性高血压大鼠存在脑血流自主调节障碍,应用ARB(CV-11974)后,可以改善脑血流自主调节障碍。
氯沙坦有效预防脑缺血时脑血管收缩
脑缺血时,血管紧张素Ⅱ可加剧脑血管收缩。动物实验结果显示,对于结扎所致脑缺血,ARB可显著减轻脑血流量减少程度。临床研究显示,行脑外科手术前预先使用氯沙坦2周,可大大减少手术所致梗死面积。
此外,ARB可上调AT2受体的表达。AT2受体主要存在于神经元细胞而不是胶质细胞,参与了神经细胞修复过程。
氯沙坦改善脑血管结构
SHR时,脑小血管壁过度增厚,ARB可显著减轻脑小血管壁增厚程度。此外,应用ARB后,脑血管中eNOS水平上升,炎症细胞趋化作用得到改善,黏附因子表达明显减少。而且,氯沙坦还可改善血管内皮功能。
氯沙坦独特的抑制血小板聚集和降尿酸等作用
氯沙坦预防脑卒中的机制可能是改善纤溶。它有独特的抑制血小板聚集作用。而且,在ARB中,氯沙坦及其代谢产物对TXA2受体的阻断作用最强。
LIFE研究显示,氯沙坦可显著逆转左心室肥厚,降低左房直径,优于阿替洛尔。氯沙坦还能减少心肌纤维化。
此外,NHANES Ⅲ研究显示,血尿酸>7 mg/dl是脑卒中的独立危险因素。而氯沙坦可抑制尿酸盐/阴离子交换,增加尿酸盐排泄,降低血尿酸水平。
总之,RAS(局部、全身)从多方面参与脑卒中的发生、发展和恢复,而ARB可通过这些途径降低脑卒中危险。另外,AT2受体对神经细胞恢复的特殊作用提示,ARB可能对脑卒中有特殊价值,值得重视。
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