 LIFE研究是降压药物研究中首次经头对头比较得出阳性结果的大型临床研究。研究中,左心室肥厚的原发性高血压患者接受氯沙坦或阿替洛尔为主的治疗方案,在同等降压基础上,氯沙坦与阿替洛尔相比,可使心脑血管复合终点(包括心血管死亡、脑卒中和心肌梗死)进一步降低13%(P=0.021)。从2002年LIFE研究结果发表至今,人们不断探索着LIFE研究结果背后的机制。
上海交通大学瑞金医院张维忠教授总结了近年来的循证证据,指出氯沙坦有逆转左心室肥厚,减少尿蛋白,降低尿酸,抗动脉粥样硬化和改善马方综合征预后等多种作用,这些作用相互协同,最大程度地降低心脑血管事件发生率。
氯沙坦有效逆转左心室肥厚——解释29%的LIFE研究所示氯沙坦心脑血管益处
心电图分析结果显示,与阿替洛尔相比,在同等降压基础上,氯沙坦可显著降低左心室肥厚(LVH)。且超声心动图分析结果显示,LVH逆转者的心血管死亡危险降低42%,全因死亡率降低64%,表明LVH逆转对心血管预后有显著改善作用。此外,氯沙坦可缩小左房直径,降低房颤发生率,使新发房颤危险降低30%。
进一步探讨氯沙坦降低LVH的机制,氯沙坦与阿替洛尔相比,可显著降低中心动脉压,还可显著降低N端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平。
氯沙坦显著减少尿蛋白——解释20%的LIFE研究所示氯沙坦心脑血管益处
尿白蛋白/肌酐比值越高,心血管死亡率也越高,二者呈线性关系。LIFE研究中,氯沙坦组蛋白尿发生率(7%)显著低于阿替洛尔组(13%)(P<0.02), 从而显著降低尿白蛋白/肌酐比值。且亚组分析显示,尿白蛋白水平越低的患者,复合终点发生率越低。
氯沙坦降低血尿酸——解释29%的LIFE研究所示氯沙坦心脑血管益处
LIFE有关血尿酸的研究显示,患者基线血尿酸水平越高,主要终点发生危险越高。与阿替洛尔相比,氯沙坦可显著降低血尿酸水平(P<0.0001),且血尿酸水平的降低与主要终点发生危险的降低一致。
其他尚未明确机制——解释22%的LIFE研究所示氯沙坦心脑血管益处
研究显示,氯沙坦的代谢产物之一EXP3179具抗动脉粥样硬化作用:促进内皮型一氧化氮合酶(eNOS)生成,抑制TNF-α诱导的内皮细胞凋亡,抑制脂多糖诱导的内皮细胞ICAM-1上调,阻断脂多糖诱导的内皮细胞Cox-2上调,抑制血栓素A2(TXA2)诱导的血小板聚集。
另外,2006年发表在Science杂志上的一项研究显示,氯沙坦能改善马方综合征的预后。氯沙坦可预防主动脉瘤的发生,疗效优于β受体阻滞剂。在此基础上,一项设计纳入马方综合征患者,比较氯沙坦和阿替洛尔疗效的研究已开始进行。
总之,氯沙坦的多效性协同作用有利于降压治疗中多种心血管危险因素的综合控制,有助于保护靶器官和干预病理生理环节,从而可能转化为更大程度地降低心血管危险的作用。
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