肠神经系统对胃肠功能的调控
肠神经系统(ENS)由神经节、一级节间神经束和辐射至效应器官的二级和三级神经纤维组成,其中以黏膜下神经丛和肌间神经丛的结构最为明显。ENS形成完整的神经微环路(图1),可独立、有效地组织和调控肠道活动。同时,ENS之间互相保持双向联系。对神经胃肠病学和功能性胃肠病(FGIDs)而言,针对ENS的研究具有核心性地位,因为没有ENS的整合功能,消化道就不能工作。ENS神经网络正常功能的发挥对于运动、分泌、血流分布以及在整体器官系统水平上协调这些功能,形成有条不紊的行为模式,是必不可少的。人们越来越认识到,ENS对肠道效应器系统综合控制功能的异常正是胃肠疾病的基础因素,尤其对于功能性胃肠疾病,因此它也成为药物治疗的目标。
ENS化学递质介导信号传递的基本机制与神经系统其他部位的传递机制相同,可能是以神经分泌(即突触传递)、内分泌或旁分泌信号的方式进行。不同的突触反应在神经信号的传递、神经调节方面起着重要作用。
近些年,5-羟色胺(5-HT)的信号传递作用得到了深入的研究。5-HT是肠黏膜嗜铬细胞表达的最主要的旁分泌介质。肠易激综合征(IBS)患者直肠黏膜活检提示,组织中肠嗜铬细胞数量增加。餐后5-HT释放增高,可能是腹泻型IBS患者腹部绞痛、腹泻以及排便急迫感等症状的基础。5-HT可通过5-HT3受体增加外源性传入纤维动作电位的发放,该作用可被选择性拮抗剂(如阿洛司琼)所阻断,已有阿洛司琼对腹泻型IBS女性患者的腹痛和不适有效的相关报告。研究还发现,脊髓和迷走传入纤维的肠壁内末梢表达5-HT3受体。作用于5-HT4受体的配基也有可能调节传入敏感性,这可以解释这些配基在便秘型IBS中的疗效。
黏膜和ENS内的5-羟色胺能信号传递可被跨膜5-HT再摄取转运蛋白(SERT)所终止。黏膜SERT表达水平在实验性炎症、便秘型IBS、腹泻型IBS以及溃疡性结肠炎中均有下降。由于SERT表达下降所致的5-HT作用增强以及5-HT在其受体上的持续存在可能解释腹泻型IBS的腹部不适和腹泻。SERT的DNA启动子区域内的遗传多态性与心因性疾病相关(如抑郁症等),这可能是IBS不同表现型(便秘、腹泻或交替型)表达的基础。
近年研究较多的其他神经递质还包括:促肾上腺皮质激素释放因子(CRF) 、缓激肽、三磷酸腺苷(ATP)、血管紧张素。
应激和胃肠功能
与多种心理应激因素以及精神状态相关的胃肠运动、黏膜功能以及内脏敏感性异常均可反映脑-肠交互作用。在动物实验模型中,应激可抑制胃排空和小肠的传输。在人类,恐惧、愤怒、焦虑、痛性刺激以及躯体应激均与胃排空及肠道传输的延缓相关。与对上胃肠道的这些抑制效应相反,应激可刺激结肠的运动功能,使结肠传输时间缩短、收缩活动增强,引起排便和腹泻。应激还会干扰黏膜分泌和屏障功能。遗传或环境(如早年生活遭遇)因素或既往内脏炎症也可改变急性应激对结肠功能的影响。
心理应激可加重IBS的症状,其中腹部绞痛伴排便急迫感以及喷射样、水样泻尤其突出。心理治疗及小剂量抗抑郁药(如三环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂)治疗常有效,这进一步说明了这些症状与应激的联系。
CRF神经信号传递可能是IBS患者与应激相关症状加重的一个促进因素。脑部和ENS内CRF受体的刺激激活在应激诱导的胃肠功能变化以及FGIDs患者症状加剧中发挥作用。在ENS内,CRF1受体是CRF对神经元起兴奋作用的介质。CRF对肠神经元的作用可能是应激引起外周CRF释放,改变肠道推进运动功能、黏膜分泌以及黏膜屏障功能的神经机制。
未来研究的方向
罗马Ⅲ神经胃肠病学基本原理分委会希望,未来的基础研究在以下领域不断取得进展:
(1)提高对脑肠轴神经生物学的认识。
(2)继续专注于内脏高敏感性及内脏疼痛的基础科学研究。
(3)扩展对神经内分泌途径的研究。
(4)研究ENS各组分在受体、酶及信号传导级联反应中的遗传多态性。
(5)确定ENS和中枢神经系统(CNS)中神经成分和非神经细胞(如肥大细胞、肠嗜铬细胞)的药物靶向位点。
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