帕金森病
培高利特诱发瓣膜病,上市19年后黯然退市
2007年震动神经病学界的大事之一是培高利特在上市19年后黯然退出市场。Zanettini通过心脏超声对155例服用多巴胺受体激动剂治疗帕金森病的患者与90名对照者进行比较研究,发现服用培高利特和卡麦角林的患者心脏瓣膜反流的发病率显著增高,而服用非麦角衍生物激动剂的患者无此现象。无独有偶,Schade等基于英国服用抗帕金森药物的患者数据库而作的一项病例对照研究得到完全一致的结论。
培高利特的支持者们提出,这两项研究所用的药物剂量可能偏大(超过5 mg),而小剂量(每天小于3 mg)使用不会造成心脏瓣膜病。
但苛刻的美国FDA在这两项试验结果发表2个月后就已决定让培高利特退出市场。可见对药物治疗长期追踪的重要性。
AAV-GAD补充GABA,基因治疗初露曙光
帕金森病患者多巴胺能神经功能缺失引起γ-氨基丁酸(GABA)对丘脑底核的抑制减少,基于这一背景,Kaplitt等划时代地以腺病毒相关病毒(AAV)为载体携带谷氨酸脱羧酶(GAD)基因,植入丘脑底核,治疗帕金森病。
这项开放性研究纳入12例患者(男11例,平均58.2岁),给予其单侧丘脑底核的AAV-GAD注射。接受小、中和大剂量注射者各4例。
结果显示,所有患者均未出现与基因治疗相关的不良反应。患者运动UPDRS评分明显改善,手术对侧肢体在基因治疗后3个月改善更为明显,并一直延续至治疗后12个月。PET扫描提示,局限于接受治疗大脑半球内的丘脑新陈代谢实质性减低,且临床运动评分与辅助运动区内大脑新陈代谢具有相关性。
丘脑底核的AAV-GAD治疗是针对进展性帕金森病的一种安全方法,患者耐受性良好。该研究虽是Ⅰ期试验,但其结果极大鼓舞了在成人神经变性疾病中进行活体基因治疗。
辅助治疗晚期帕金森病
罗替戈汀持续贴敷与普拉克索疗效相当
Poewe等进行了评价普拉克索和罗替戈汀贴剂辅助治疗晚期帕金森病疗效的随机对照研究。受试者随机接受罗替戈汀(16 mg/24h敷贴,n=204)、或普拉克索(4.5 mg/d口服,n=201)、或安慰剂(n=101)治疗6个月。结果表明,与基线相比,罗替戈汀的关时相平均绝对变化为-1.58 h,普拉克索为-1.94 h。普拉克索、罗替戈汀和安慰剂的药物有效率分别为67%、59.7%和35%。
作者认为,治疗对于症状波动的帕金森病患者,持续(6个月以上)给予罗替戈汀透皮贴片贴敷治疗可达到与口服普拉克索相似的疗效。
癫痫
众多治疗谁为首选?老药新药各具优势
抗癫痫新药辈出,哪些药物应作为首选是近来研究的热点。长期以来丙戊酸钠是临床不明分型癫痫治疗的一线广谱药物,而拉莫三嗪和托吡酯也有类似功用。
在《柳叶刀》上发表的Sandy研究中,Marson等将716例患者随机分入丙戊酸钠、拉莫三嗪和托吡酯治疗组,结果表明,丙戊酸钠有效性和患者耐受性优于另两种药物,提示丙戊酸钠在治疗原发性大发作和不明分型癫痫中的传统优势地位没有改变。
同一研究中,拉莫三嗪治疗部分性癫痫的有效性(以治疗无效时间作为指标衡量)优于卡马西平,效价比最好。尽管这是非盲法研究,但可能在癫痫药物治疗学上掀起波澜。
偏头痛
舒马普坦联合萘普生优于单一用药
急性偏头痛的治疗是神经病学界恒久的热点。由于偏头痛症候的产生涉及多个机制,多机制药物联合可能比单一药物治疗更具优势。
Brandes等在JAMA上发表了联合应用舒马普坦和萘普生治疗急性偏头痛的结果。这项随机双盲平行的组群研究纳入来自美国118个临床中心的患者。结果表明,在使持续性疼痛消失方面,舒马普坦+萘普生优于单独使用舒马普坦、萘普生或安慰剂。两药联合与单独使用舒马普坦的不良反应发生率相似。
作者提出,舒马普坦85 mg+萘普生500 mg作为一种片剂治疗偏头痛优于任何单药治疗,并具有更好的患者适应性及耐受性。
其他
FLJ10986基因变异,携带者易患ALS
近90%的肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者属散发类型,其起病可能是由于多种环境因素与一些未知基因的相互作用。Dunckley等做了一项很有意义的工作,对386例散发ALS患者进行了全基因组(766955个单核苷酸多态性)分析,与542名神经系统正常人进行对照。他们发现了一个与ALS极显著相关的重要基因FLJ10986(P=3.0×10-4),其对应蛋白在脊髓和脑脊液中都可表达。作者认为,FLJ10986的变异可能是ALS易感性的重要基因基础。
Bell面瘫治疗:轻症早用激素,重症须联用抗病毒药
2/3的周围性面瘫源自Bell面瘫,其治疗手段包括激素和抗病毒治疗。尽管长期以来这两种药物都被广泛使用,但其有效性仍无定论。 Sullivan等对551例Bell面瘫患者进行了多中心随机双盲安慰剂对照试验,在面瘫发生72小时内给予阿昔洛韦、强的松龙、二者联用、或安慰剂治疗10天,随访9个月。结果显示单纯激素治疗组的效果最好。这一设计良好的试验支持长期以来临床神经科医师的治疗方案,即在面瘫早期使用激素治疗。值得说明的是,该研究的患者面瘫相对较轻,并且否定阿昔洛韦不代表否定抗病毒治疗。
在本年度另一项随机双盲对照试验中,Hato等发现,伐昔洛韦尽管对轻度面瘫没有作用,但对重度面瘫显示出了疗效(口服,500 mg,bid,疗程5天) 。所以对于重度完全面瘫患者仍可考虑激素联合伐昔洛韦治疗。
叶酸:保护中枢神经,降低卒中危险
2007年的几项研究再次证实了叶酸对中枢神经系统的作用。Wals等报告加拿大近10年在面粉、麦片等食品中强制性添加叶酸后,神经管发育缺陷的发病率降低了46%。这对世界各国的公共卫生预防策略提供了良好范例。
在一般人群中,血中低叶酸和高同型半胱氨酸水平与认知功能低相关。Durga等组织了一项随机双盲安慰剂对照的FACIT试验,旨在评估叶酸对50~70岁女性和男性动脉粥样硬化标志物的影响。研究纳入818名受试者,他们血浆总同型半胱氨酸浓度均升高而血清维生素B12水平正常。受试者连续3年每日服用800 μg叶酸或安慰剂。结果表明,服用叶酸组在记忆、信息处理速度和感觉运动速度方面显著优于安慰剂组。叶酸补充治疗3年显著改善随年龄增长而下降的某些认知功能项目。
此外,叶酸对卒中的一级预防作用也获得支持。Wang等对将卒中作为安全终点之一的8项补充叶酸治疗的随机研究进行汇总分析,认为叶酸补充治疗在一级预防中可有效降低卒中的发生危险。
小 结
2007年神经疾病的研究进展提示我们,目前许多理论都可能在未来遭到挑战甚至否定,这就是科学。我们在相信循证医学的同时,也要看到它的历史局限性和与时俱进性。作为临床医师,必须及时更新知识体系,才能为病人提供最好的诊断和治疗。
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