 目前可用于评估慢性COPD患者病情和比较疗效的标志物有限。被视为金标准的一秒钟用力呼气量(FEV1)不能全面反映患者临床状况。我们需要寻求新的指标,以研究COPD发病机制和流行病学特点、开发新的治疗方式。目前这方面研究已初现端倪,但这仍是一个漫长而艰巨的过程。
“金标准”含金不足,COPD需要新标志物
COPD的病理表现复杂多样,不同患者的临床症状、疾病严重程度和进展速度也存在很大异质性,单独使用某一种标志很难预计患者的临床转归。目前临床上仍以FEV1作为COPD诊断、分级和衡量预后的金标准,但很多肺外表现并未得到很好的诠释。
基于目前的COPD分级标准,能显著改善FEV1的支气管扩张剂一直被作为主要药物。一些新药虽然对FEV1影响较小,却可明显降低患者的死亡率和住院率。以FEV1作为衡量疗效的唯一标准会抹杀这些疗法的效果。新疗法需要新标志物对其进行有效衡量。
FEV1与COPD患者的健康状况和死亡率之间的相关性很弱。当FEV1尚未下降到低于预计值50%时,患者死亡率就已明显上升,而当FEV1已下降到很低水平时,患者死亡率并无相应升高。研究显示,与FEV1相比,呼吸困难程度与COPD患者5年生存率的相关性更强,体重、运动能力和健康状况也与患者死亡率密切相关。
使用单一的金标准进行定义并不适合于COPD这样复杂多样的疾病。更多的指标有助于更有意义的临床评估,并为治疗选择提供更多参考。由于COPD是一种进展性疾病,特定指标可能只在特定阶段具有临床意义。
多方入手,寻找COPD新标志物
生物学标志物
气道炎症是COPD发病的核心部分,但气道炎症并不是COPD的特异表现,我们需要研究COPD有别于非COPD吸烟者和其他呼吸道疾病的特异性气道炎症反应。
有关COPD和非COPD吸烟者外周气道炎症细胞的研究结果显示,COPD患者中性粒细胞、巨噬细胞和CD4+ T细胞与非COPD患者水平相似,而CD8+ T细胞水平明显增高。COPD和支气管哮喘炎症反应形式不同,与固定性气道阻塞程度和气道高反应性程度相同的哮喘患者相比,COPD患者的痰和肺泡灌洗液中的中性粒细胞水平较高、嗜酸粒细胞水平较低、CD4+/ CD8+ T细胞比例下降,提示可能存在某种COPD特异的炎症反应。
近期研究显示急性期血中CRP水平可随吸入治疗而改善,可能成为气道的炎症标志物之一。当然,COPD的生物学标记不一定只限于气道或肺部。
生理学标志物
生理学标记的确定过程更加复杂,首先要在研究者之间就测定方法的具体细节达成一致。小气道功能测定有利于COPD发病机制的研究,但其常规测定始终未能实现。近期,吸气肺活量和动态肺过度膨胀的测定又成为焦点,但其测定方法均很难推广及标准化。吸气肺活量在一些临床药物试验已逐渐被列为常规项目,而动态肺过度膨胀较少被采用。
生理学标记不断更新变化,近期又出现了一些衍生参数,如FEV1的年变化率。它是一种提示COPD恶化的理想指标,并可随治疗干预而改善。但该标记需要连续精确测定数年,因而更适于成组病人而非个体比较。
解剖标志物
过去肺部结构的量化需通过肺部分切除和尸体解剖来确定,但高分辨率CT的出现解决了这个问题。它完全能反映COPD患者肺内结构的变化。利用氦和氙并通过正电子断层扫描和核磁共振技术等达到的功能成像技术正逐步实现。
症状学标志物
对COPD患者病情的判断很大程度上依赖于患者主诉的症状如咳嗽、喘息、气短、咳脓痰等。其中咳黄绿色痰高度提示患者合并细菌感染。记录症状时标准化非常重要,但现有的达成共识的标准化语言和量化指标仍较少。没有一种公认的标准化评分标准,很难进行实验结果间的比较。例如呼吸困难有多种评分标准,但无法相互转化。因此不同方法测定的结果无法直接进行比较。
要用一种指标来评估一种复杂疾病是很困难的,用一系列症状指标的积分来衡量更加可行。针对COPD患者的调查问卷很多,其中很多指标都需要确定阈值,其过程非常复杂。Rasch 1参数测定模式可用于鉴定某些问卷中的基本参数,接下来需要寻求各种问卷系统之间的等效关系。临床主要差异最小化(MCID)系统的出现有助于解决这一问题。
肺外标志物
随着对COPD肺外表现认识的加深,骨骼肌功能和瘦体重等肺外指标逐渐得到重视。
运动能力是COPD肺外表现的重要衡量指标之一,常用的关于运动能力的场地测试方法有6分钟步行试验等。虽然已有大量关于其正常值的报告,但仍需进一步标准化其测定方法。穿梭行走试验虽已趋于标准化,但不如6分钟步行试验应用广泛。无氧阈值、症状限制性最大运动能力等实验室运动测试方法能对COPD患者的肺部和肺外状况进行全面评估,但其测定方法和参数仍未得到公认。
复合标志物
由多个指标组成的评分系统能更全面地对COPD患者进行评价。其中由体重指数、FEV1、呼吸困难指数和运动能力测试组成的BODE指数与患者死亡率密切相关。该相关性强于FEV1与死亡率的相关性。使用BODE指数进行评估时,每项指标的测定方法必须与其确证试验中所采用的方法一致。
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