长期以来, 非类固醇类抗炎药(NSAID)已广泛用于各种风湿性疾病、心脑血管疾病、运动损伤和肿瘤预防等的治疗。每年全世界NSAID的销售额超过60亿美元,但由于其可引起多系统并发症,尤其是对胃肠黏膜有损伤作用(表现为消化和吸收不良、腹胀、腹痛、溃疡、出血、穿孔、贫血、低蛋白血症等)而限制了这类药物在临床中的使用。由于NSAID引起的溃疡多为无痛性,经常以消化道出血或穿孔为首发症状而被称为“无声杀手”, 因此研究NSAID相关性胃病的发病机制和制定预防策略非常重要。
NSAID相关性胃病的发病机制
1. 环氧合酶(COX)抑制理论
近年的研究发现,COX存在两种异构体:分别为结构型(COX-1)和诱导型(COX-2)。COX-1以基本构型的形式普遍存在于各种组织细胞中(如胃肠黏膜、肾脏、内皮细胞和血小板等)发挥着“管家”的作用,促进生理性前列腺素(PG)合成以调节正常组织细胞的生理活动;而COX-2除少量存在于前列腺、睾丸、子宫、脑和肺外,在其他组织细胞中几乎不存在,但在受到损伤或其他刺激的情况下,其表达可急剧增加,导致PG合成过度,后者可引起炎症反应。因此,NSAID主要通过抑制COX-2发挥抗炎作用,而通过抑制COX-1而产生多种不良反应。
2. 脂氧化酶(LOX)活化
NSAID抑制COX使花生四烯酸无法通过COX途径代谢,因此引起大量的花生四烯酸分流,在LOX的催化下生成过多的白三烯。 白三烯对嗜酸粒细胞、中性粒细胞和巨噬细胞具有强大的趋化作用, 并通过进一步的炎症反应产生大量的自由基,从而造成胃黏膜损伤。
3. NSAID对胃肠黏膜的直接损伤作用
NSAID多为弱有机酸,在胃内酸性环境下呈非离子状态,能自由通过细胞膜进入细胞内,在细胞内接近中性的环境中,药物离解度增加,使细胞内药物浓度远高于细胞外而产生直接的细胞毒作用,从而损伤黏膜细胞。
NSAID相关性胃病的预防
1. 胃黏膜损伤高危患者
年龄大于65岁、既往有消化道溃疡或出血病史、正在进行抗凝治疗或同
时进行皮质类固醇治疗、使用NSAID剂量较大的患者,发生NSAID相关性胃病的危险性更大。因此重视这些患者,严格遵循NSAID应用适应证,根据病情停用或减量尤为重要。
2. 选用新型NSAID药物
目前使用较多的是高选择性COX-2抑制剂。大量的研究表明, 使用高选择性COX-2抑制剂时胃肠道不良反应的发生率较传统NSAID明显降低,患者具有良好的胃肠道耐受性,但这类药物较传统NSAID昂贵。此外,随着临床应用的增加,发现其对心血管系统有一定的副作用,甚至可导致严重的心血管事件。这些都限制了选择性COX-2抑制剂的长期及广泛应用。
3. 根除幽门螺杆菌感染
幽门螺杆菌感染已被公认为是导致慢性胃炎及消化性溃疡的主要病因。那么,NSAID是否会加剧幽门螺杆菌感染者的胃肠黏膜损伤?最近的一项长期前瞻性研究表明,患者在成功根除幽门螺杆菌后服用小剂量阿司匹林,其诱发上消化道出血的发生率显著降低。
4. 抑酸药的应用
(1)质子泵抑制剂(PPI) 具有高效抑制胃酸分泌等作用, 可显著改善胃肠道症状、预防消化道出血、提高胃黏膜对NSAID的耐受性。目前,已有临床试验结果支持PPI能有效预防小剂量阿司匹林引起的消化性溃疡等不良反应。但有关PPI对不同剂量阿司匹林和其他NSAID药物引起胃黏膜损伤的预防作用还需进一步研究。
(2) H2受体抑制剂 研究表明,标准剂量H2受体抑制剂不能预防NSAID相关溃疡;双倍剂量H2受体抑制剂可降低内镜下消化性溃疡的发生率,但仍需监测不良反应。
4. 胃黏膜保护剂的应用
(1)米索前列醇 已有许多临床研究表明,米索前列醇对预防NSAID引起的胃肠道损害有效。该药是目前美国FDA唯一推荐用于预防NSAID相关性胃病的药物,但腹痛、腹泻等副作用限制了它的临床应用。
(2)瑞巴派特 瑞巴派特和米索前列醇都是可以调节胃黏膜防御机能的细胞保护药物。瑞巴派特可直接针对NSAID所致胃黏膜损伤的作用机制,是唯一兼具增加PG合成与清除并抑制自由基作用的胃黏膜保护剂。一项多国、多中心临床研究表明,在长期服用NSAID的患者中,瑞巴派特与米索前列醇在预防消化性溃疡上等效;与米索前列醇相比,瑞巴派特减轻消化道不良症状的作用更明显。其他的临床研究亦证实,瑞巴派特可有效预防阿司匹林、吲哚美辛等导致的胃黏膜损伤。
为了制定预防NSAID相关性胃病的策略,我们需要进行更多的临床研究。就目前而言,严格掌握NSAID适应证, 不滥用NSAID, 同时使用胃黏膜保护剂等是预防NSAID相关性胃病的有效措施。
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