美国科学家研究发现, 敲除肿瘤坏死因子受体1(TNFR1)有助于防止阿尔茨海默病(AD)小鼠的学习和记忆缺陷。(Cell Biol 2007,178:829)
在AD患者的大脑中,β淀粉样斑块的形成导致大量神经元死亡。目前有学者认为,β-分泌酶1(BACE1)裂解淀粉样前体蛋白(APP)产生β淀粉样蛋白(Aβ)。
TNFR1其胞内区含死亡结构域,能够诱导细胞凋亡。美国Sun康复研究所AD研究中心的Shen等人最近研究发现,TNFR1 级联反应在Aβ诱导神经元死亡过程中是必需的。但是,TNFR1在Aβ斑块病理学以及APP加工过程中的作用是不确定的。研究者应用敲除TNFR1 基因的APP23 转基因小鼠,研究发现小鼠大脑中的Aβ的生成受抑,Aβ斑块的形成减少。进一步研究发现,TNFR1是通过NF-κB途径调控BACE1转录因子的活性,TNFR1 基因的缺失会导致BACE1的水平和活性的降低。在避免APP23小鼠的学习和记忆缺失方面,TNFR1基因的敲除起到保护作用。
研究显示,TNFR1 不仅能够导致神经元退行性病变,还能够影响APP的加工和Aβ斑块的形成。该研究提示,用药物封闭TNFR1可阻断该演变路径,从而保护AD患者的脑细胞。因此,Shen认为,TNFR1可能是治疗AD的新靶点。
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