自2001年以来,经国家食品药品监督管理局批准,由孙燕院士亲自主持,中国医学科学院肿瘤医院任组长单位,与全国24家大医院合作,相继开展并完成了恩度(YH-16)的Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期临床研究。研究结果令人鼓舞,证实恩度具有靶向明确,无耐药性,毒副作用小,有效延长肿瘤患者生存时间,提高生活质量等特点。
Ⅰ期临床试验
Ⅰ期临床试验主要是确定恩度的最大耐受剂量(MTD),并研究药动学。研究提示,恩度剂量限制性毒性(DLT)为各种心脏不良反应,包括窦性心律不齐和阵发性室上性心动过速等,少数患者出现心悸、头晕、头痛及疲劳等不适反应,停药后消失。在10例手术和放化疗无效的肿瘤患者中使用恩度,1例黑色素瘤患者病情好转,5例病情稳定。部分患者出现多汗、疲乏、胸闷、T波低平及偶发室性早搏等不良反应。疗效具有时间依赖性。个体间药物浓度-时间曲线差异很大。健康志愿者的药动学近似线性。因此,人体对恩度的耐受性良好,健康受试者单次给药的MTD为120 mg/m2,晚期肿瘤患者连续给药MTD为15 mg/(m2·d)。初步观察表明恩度有一定疗效,推荐Ⅰ期临床给药剂量为15 mg/(m2·d),连续28天为1个周期。
Ⅱ期临床试验
Ⅱ期临床试验包括Ⅱa期和Ⅱb期临床试验。
Ⅱa期临床试验在国内9家医院开展,评价了恩度治疗晚期复治NSCLC的有效率(RR)、TTP、对生活质量的影响及不良反应,并为临床确定合适的用药剂量。结果显示,恩度对多程化疗后复发的NSCLC有一定的抗肿瘤活性,安全性较好,临床受益率高,建议采用7.5 mg/m2作为临床常规用量。
Ⅱb期临床试验在国内11家医院开展,观察了恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC的疗效和安全性。结果表明,与单用NP方案比较,恩度联合NP方案有增加疗效且降低不良反应的趋势,值得进一步研究。
Ⅲ期临床试验
用于评价恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC的疗效和安全性的Ⅲ期临床试验,在24家医院(493例患者)进行。结果表明,恩度与NP方案联合具有协同作用,能明显提高晚期NSCLC的RR及中位TTP。恩度安全性较好,未明显增加化疗的不良反应。大多数临床受益的患者,随着肿瘤缓解,生活质量提高。患者生存与恩度使用周期数相关,有效患者在能耐受的情况下应尽可能完成4个周期治疗。
安全性
临床试验已表明,患者长期使用恩度耐受性良好,常见不良反应主要为心脏不良反应,少见的药物不良反应主要有消化系统反应、皮肤及附件的过敏反应,未观察到与药物不良反应相关的死亡病例。国外Ⅰ期临床试验和国内Ⅰ期、Ⅱ期临床试验均发现,重组内皮抑制素可导致室上性心动过速,国内Ⅲ期临床试验中心律失常发生率恩度组略高于对照组,但无统计学差异。另外,由于抗血管生成作用,恩度可能存在潜在的与抗VEGF药物类似导致出血的不良反应,这仍需要进一步观察。
总结
恩度临床使用较安全,与化疗联合不增加毒副作用。不良反应有别于传统化疗药物,主要表现为心脏不良反应。疗效更多体现为稳定患者病情,抑制肿瘤转移。Ⅲ期临床试验表明恩度联合化疗是一种安全、有效的晚期NSCLC治疗方案,这也是化疗与抗肿瘤血管生成靶向治疗药物联合应用的成功典范,具有令人鼓舞的临床应用前景。
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