 对利妥昔单抗在非恶性自身免疫性疾病中的作用结果来自于几个小型试点临床研究,包括对特发性血小板减少、重症肌无力、多发性神经病、移植物抗宿主病、器官移植排斥和类风湿关节炎(RA)的研究。
早期研究结果
在一项治疗RA的开放研究中,5例患者接受利妥昔单抗、环磷酰胺和泼尼松龙治疗。在治疗第26周时,3例患者获ACR70反应,2例获ACR50反应。到治疗第12个月时,3例患者ACR70反应维持或改善,2例维持ACR50反应。到第19个月(71周时),5例患者均获ACR70反应,其中2例患者为再次治疗。这些患者外周血B细胞计数在治疗后低至无法检测,此低水平维持至第6~12个月。2例患者CD19阳性细胞增加与复发相关。无输液反应发生。
随后一项研究纳入22例患者,使用利妥昔单抗联合环磷酰胺和(或)大剂量泼尼松龙治疗。结果表明,利妥昔单抗应以不小于600 mg/m2的剂量和环磷酰胺及泼尼松龙联用,单次治疗的平均起效时间为14.4个月,同样能在第5~11个月观察到外周血B细胞耗竭。
新近研究结果
新近的一项为期24周的随机安慰剂对照研究纳入120例RA患者,这些患者正在服用缓解病情抗风湿药(DMARDS),且对甲氨蝶呤反应欠佳。结果显示,利妥昔单抗联合甲氨蝶呤和肾上腺皮质激素治疗1个疗程,临床获益显著,其疗效与利妥昔单抗联合甲氨蝶呤治疗相当。
在该研究中,联合治疗组获得ACR20、ACR50、ACR70的比例分别为80%、50%和23%,而甲氨蝶呤单药组分别为33%、10%和0%。虽然B细胞耗竭,但总免疫球蛋白水平维持在正常范围。自身抗体水平超比例降低,包括IgA和IgG 类风湿因子(RF)、抗环瓜氨酸肽抗体和C反应蛋白水平。而IgM RF与总免疫球蛋白水平平行。有3例严重不良事件发生,2例肺炎(其中1例为致死性),1例化脓性关节炎。另外,甲氨蝶呤组1例患者出现严重感染。
利妥昔单抗清除B细胞后的外周血B细胞重建
一项研究纳入24例接受利妥昔单抗治疗的活动性RA患者,研究的目的为评估纳入者B细胞清除后外周血B细胞数量和表型的重建,及其与临床动态效应之间的关系。
结果表明,23例患者在利妥昔单抗治疗3个月后,CD19阳性B细胞百分率及绝对数平均下降97%,所有B细胞亚群被清除。剩余的B细胞超过80%为记忆或浆细胞前体表型。
B细胞平均在治疗8个月后再生,并依赖于高表达CD38、CD5天然B细胞的形成。在再生过程中,外周循环中未成熟B细胞数量增加。
复发RA患者的B细胞再生恢复存在记忆性B细胞数量增多趋势。少部分的T细胞、NK细胞CD20低表达,在接受利妥昔单抗治疗后这些细胞被清除,在治疗后平均5个月恢复。T细胞亚群的检测未见异常。
该研究提示,RA患者接受利妥昔单抗治疗可导致外周血B细胞亚群彻底清除。B细胞再生主要来源于天然成熟和未成熟B细胞。复发RA患者B细胞的恢复显示出记忆性B细胞数量增多的倾向。
■ 点评
人们正逐渐认识到B细胞在多种人类疾病领域中所起的核心作用。临床上已经将B细胞靶向治疗确立为治疗若干种疾病很有前景的策略,包括用于治疗现代医学难以对付的系统性红斑狼疮、干燥综合征等自身免疫性疾病。
利妥昔单抗为我们研究B细胞在人类致病中的作用机制提供了简单而安全的手段。
另外,最近对B细胞在人类疾病中作用的认识随着对固有免疫系统、浆细胞以及维持浆细胞在各种部位生存因子不断加快的研究步伐而逐渐深入。同样,对B细胞生存因子如B淋巴细胞刺激因子BAFF/BLyS的研究也发展迅速,现在已进入临床实证阶段。
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