当前高血压治疗的策略发生了重大转变,其突破点主要是⑴从过去关注舒张压到现在越来越重视收缩压,综合考虑血压指标;⑵从单药治疗到推广联合治疗其中包括固定剂量联合制剂,从而提高血压控制率;⑶治疗高血压的最终目的是最大限度地降低心脑血管疾病发病和死亡的总危险。这些转变体现了高血压治疗的未来趋势。
趋势一:控制收缩压的重要性越来越被重视
收缩压升高与心血管事件增加密切相关,冠心病死亡率随着收缩压的升高而增加,收缩压超过140 mmHg,死亡率的升高更为明显。所以JNC 7指出,收缩压是比舒张压更重要的心血管危险因素。然而,目前高血压患者收缩压的控制率非常低,仅34%的患者收缩压<140 mmHg,66%的患者收缩压未能达标。
临床上常用的5大类降压药物单药降收缩压疗效相似,且呈剂量依赖性。随剂量增加,降压疗效升高较有限,然而,药物的不良反应也相应增加。唯有ARB类药物在剂量增加的同时耐受性好、不良反应率少,因此ARB体现了降压药中最好的依从性。
2005中国高血压治疗指南推荐ARB可以作为高血压患者初始治疗药物,在ACEI发生咳嗽及不咳嗽时均可使用,并确立了ARB在高血压伴有某些特殊疾病时的治疗地位,如糖尿病、肾脏损害等。各种ARB之间降低血压的疗效是否有差别?51项随机临床研究的荟萃分析表明,各类ARB降压疗效相当,各组间收缩压和舒张压的降幅均无显著性差异,提示不同ARB之间降压疗效差别不大。
Volpe教授牵头进行的、中国也参加的一项多中心、双盲、前瞻性、随机化平行研究,入选了800多例单纯收缩期高血压患者,以收缩压达标为基准,血压控制不佳者增加用药剂量或种类,研究对象被随机分为氯沙坦组和氨氯地平组,以氯沙坦为基础的治疗组初始为氯沙坦50 mg,后加用氢氯噻嗪12.5 mg,如必要时,可再增至氯沙坦100 mg +氢氯噻嗪 25 mg,以氨氯地平为基础的治疗组初始为氨氯地平5 mg,如控制不佳,则增至氨氯地平10 mg,必要时加氢氯噻嗪25 mg。结果显示,第6周时氯沙坦50 mg与氨氯地平5 mg降低收缩压幅度相似,提示对于收缩期高血压患者,氯沙坦的降压疗效与已被公认为参照药物的氨氯地平相似。
趋势二:提倡用固定复方制剂提高血压控制率
随机临床试验证明,单药治疗血压控制率低,超过2/3的高血压患者为控制血压须用2种或2种以上降压药物。原因在于高血压存在多种发病机制,单药治疗只能干预一种升压机制,联合治疗可以针对不同的发病机制起作用。而且良好的药物搭配,不仅可以协同降压达标,还可以减少或抵消药物不良反应。因此,多项权威高血压治疗指南(如美国、欧洲、日本和中国等国的指南)均推荐在适合人群中尽早应用2种或更多药物的低剂量联合应用,来达到理想控制血压的目的。
选择何种联合治疗?
不同的药物组合,效果千差万别。意大利一项针对35万社区人群进行的分析显示,ARB加小量利尿剂的持续用药比例最高,放弃治疗或转药比例最低,提示ARB与利尿剂是非常好的联合方案。其他研究也表明,ARB与利尿剂联合应用不仅表现出更强效的降压作用,更短的起效时间,而且安全性好耐受性高。例如,在LIFE研究中,多数患者在氯沙坦基础上长期持续使用氢氯噻嗪,取得了良好的降压疗效和安全性数据,说明氯沙坦与氢氯噻嗪是一种较佳的联合治疗方案。
处方固定复方制剂还是临时联合治疗?
高血压作为一种慢性病,在高危人群中几乎需要终生服药,所以治疗的依从性是血压达标的前提,没有依从性血压达标无从谈起。固定复方制剂与单独处方不同药物相比,服用更方便。回顾性分析显示,患者对固定复方制剂的依从性更好,与普通联合治疗相比,依从性可提高20%以上。
目前,固定复方制剂在多种指南中被推荐使用,如JNC 7指出,固定复方制剂常常在较低的组方剂量下就能较好地控制血压,产生的不良反应也很少。2005中国高血压防治指南也提到“近来多类新型降压药问世,新复方制剂涌现如海捷亚(氯沙坦50 mg/氢氯噻嗪12.5 mg)……既有不同作用机制药物对降压的协同作用,同时也使剂量依赖性不良反应最小化。”
海捷亚:固定复方制剂的代表
快速强效降压:海捷亚是氯沙坦50 mg与氢氯噻嗪12.5 mg组成的固定复方制剂,两药协同作用极大地提高了降压疗效。Volpe等人进行的研究显示,1片海捷亚的疗效与2片CCB的疗效相似。而且联合用药降压更快速,使用海捷亚第1周,即可使收缩压降低16 mmHg,降压疗效前移,有助于提高患者的治疗依从性。
提高血压控制率:新近完成的“氯沙坦/氢氯噻嗪联合治疗对亚洲高血压患者的疗效研究”是一项多国多中心、开放性临床试验,中国也参与了该项研究。研究主要目的是观察原发性高血压患者连续4周应用缬沙坦80 mg/d后,若血压不能达标,换用海捷亚(氯沙坦50 mg/氢氯噻嗪12.5 mg)治疗4周的血压控制情况。
结果显示,患者从缬沙坦改服海捷亚后,坐位舒张压平均谷值(SiDBP)在缬沙坦降压的基础上又下降了8.3 mmHg,坐位收缩压平均谷值(SiSBP)进一步降低8.1 mmHg(图1)。缬沙坦单药治疗时血压控制率为26.8%,高达73.2%的患者未达标。这部分缬沙坦治疗失败者改用海捷亚后,血压控制率(SiDBP≤90 mmHg)达到了72%(图2)。
独特的安全性:海捷亚在氯沙坦基础上联用氢氯噻嗪,从而提高了降压疗效,但不良反应并未因此而增加,仍然与安慰剂相似(图3)。即使药物剂量加倍,不良反应也未见明显的剂量依赖,提示海捷亚具有良好的安全性,这与降压药物间的合理配用密不可分。
氯沙坦能够平衡小剂量利尿剂对代谢的影响。如利尿剂可降低尿酸排泄,造成血清尿酸升高,而氯沙坦具有独特的降尿酸作用,两药联合后的海捷亚不仅不升高血清尿酸浓度,还具有降低尿酸的作用。利尿剂对血钾的影响也同样如此,小剂量利尿剂可造成低血钾,但加用氯沙坦后的海捷亚不影响血钾代谢。海捷亚对血糖代谢同样无不良影响,与ARB类药物相似。
氯沙坦与利尿剂在作用机制上也具有互补性。大剂量利尿剂虽可通过降低血压改善心血管预后,但同时激活肾素血管紧张素系统,使氧化负荷增加,对心血管预后产生不良作用。利尿剂与氯沙坦联合后,不仅使血压进一步下降,而且减少肾素血管紧张素系统的激活现象,氧化负荷降低,更好地改善心血管预后。
趋势三:降低心脑血管事件的发生和死亡危险
血压升高造成心脏病变和血管病变,并最终导致临床事件的发生。北京心脏病住院病人调查显示,高血压患者合并心肌肥厚的比例为18.1%,出现左房扩大的比例竟高达51.8%。研究同时表明,高血压患者心房纤颤与左房大小直接相关,左房扩大者房颤的发生率较左房正常者高1倍。而多项研究显示,房颤患者是脑卒中的高危人群。该研究还提示,高血压合并LVH患者的缺血性脑卒中发生率高于无LVH患者。这些数据充分说明,关注心脏病变是降低心血管事件的关键。
最近一项研究显示,房颤患者在常规使用胺碘酮的基础上一组使用氯沙坦另一组使用氨氯地平,在血压相同的前提下,1年后房颤复发的比率氯沙坦组为12%,显著低于氨氯地平组的35%,房颤再发的时间也由氨氯地平组的平均82天延长为氯沙坦的140天。而且随着氯沙坦剂量的增加,房颤复发率也逐渐下降。氯沙坦改善房颤的机制是什么?LIFE研究的不同亚组分析显示,氯沙坦既可降低左房内径,又可减少左心室体积指数,还可降低颈动脉内膜中层厚度,这种对心房、心室和颈动脉结构的同时改善作用,在临床上必然表现为事件发生率的降低。
LIFE研究的主要结果证实,氯沙坦组致死和非致死性脑卒中发生危险较阿替洛尔组进一步降低达25%(P=0.001)。无论是主体研究还是各亚组分析,氯沙坦均能使脑卒中的危险降低(分别为主体研究25%,糖尿病亚组22%,无血管病亚组34%,单纯收缩期高血压亚组40%,基线伴有房颤患者45%)。由于具有如此充足的循证医学证据,FDA批准氯沙坦具有预防高血压伴左心室肥厚患者脑卒中发生的适应证。更重要的是LIFE研究中75%患者使用氯沙坦联合小剂量氨氯噻嗪(图4),因此海捷亚也于2004年获得了预防脑卒中的适应证。科素亚/海捷亚是目前唯一获得FAD批准具有预防高血压伴左心室肥厚患者脑卒中发生适应证的抗高血压药物,是具有脑卒中危险的高血压患者的可靠选择。
总 结
高血压治疗的最终目的不是降压本身,而是降低心脑血管发病与死亡总危险,但有效降压是首要条件。推广固定复方制剂可更好地提高血压控制率,其优势体现在降压疗效强、不良反应少和依从性高等多个方面。其中ARB联合小剂量噻嗪类利尿剂值得推荐,代表药海捷亚能强效降低收缩压,最新发表的一系列研究进一步提示了其在房颤、LVH等重要心脏病变和脑卒中方面的独特优势。
以下是本人对临床高血压患者需要使用ARB时的建议
1. Ⅰ级高血压建议使用单药ARB;
2. Ⅱ级高血压及老年或单纯收缩期高血压,建议使用ARB+利尿剂(复方ARB);
3. 高危高血压患者(LVH、糖尿病、卒中高危者等)使用大剂量ARB(双倍剂量ARB);
4. 在单药不能达标时提倡合理的联合治疗,只有在充分降压的基础上才能实现较好的器官保护作用。
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