 外周动脉疾病(PAD)是一种动脉粥样硬化性疾病。研究表明,PAD同冠心病一样常见,具有较高的并发症发生率和死亡率,但在临床上却未得到足够重视。2006年8月西洛他唑(培达®)治疗外周动脉疾病专家研讨会相继在北京、上海、广州举行。来自全国各地的医师分别参加了三地研讨会,国内著名专家管珩教授、景在平教授、王深明教授、贾伟平教授、袁群教授、沈洁教授和美国密歇根大学Jobst 血管外科中心主任Comerota教授相继介绍了国内外PAD的诊断和治疗进展。就像管珩教授在总结中提到的,“Comerota教授的题为‘外周动脉疾病:隐性杀手’的报告全面介绍了PAD的药物治疗进展。他从PAD发病率、致死率、发病因素、流行病学等各方面进行了综合介绍,对抗血小板药物的治疗也进行了评价,并且详细介绍了ACC/AHA的PAD治疗指南,使我们受益匪浅。”
 外周动脉疾病:隐性杀手
外周动脉疾病危害不容小视
PAD被普遍认为是与下肢血管相关的动脉粥样硬化性疾病,预后较差,确诊后5年死亡率达28%。踝肱指数(ABI)可用于预测PAD患者未来缺血事件的发生。Howell等进行的研究表明,ABI<0.30的严重下肢缺血患者,尽管可接受很好的血运重建手术,随访6年内,仍有32%需要截肢,而且6年死亡率达64%。
大量流行病学研究表明,PAD与心血管事件发病率和死亡率密切相关。Ness等的研究表明,PAD老年患者合并冠心病的比例达68%,合并卒中比例达42%。因此PAD是反映全身严重动脉粥样硬化的最佳指标。
抗血小板治疗在预防血栓形成中的重要作用
由于PAD与缺血引起的心肌梗死或卒中的预后相似,所以大部分临床医师推荐进行危险因素控制,其中包括使用抗血小板药物。一项纳入142项研究73000例高危患者的荟萃分析显示,抗血小板治疗能使高危患者卒中、心梗和血管性死亡的危险降低27%。
目前在几类抗血小板药物中,阿司匹林、氯吡格雷和西洛他唑是最常使用的。阿司匹林通过不可逆抑制前列腺素合成酶,致使TXA2的合成减少,从而抑制血栓形成;氯吡格雷与噻氯匹定可抑制ADP介导的血小板聚集及膜蛋白Ⅱb/Ⅲa活性;西洛他唑与双嘧达莫为磷酸二酯酶抑制剂,通过提高血小板和平滑肌内cAMP浓度水平,从而达到高效防栓、治栓和扩血管作用。
在之后的讨论中有医师请Comerota教授对西洛他唑在PCI中的应用前景进行展望,并回答西洛他唑是否会与氯吡格雷形成竞争。Comerota教授说:“我不认为西洛他唑和氯吡格雷之间存在着竞争关系,因为它们的作用机制是不同的。我们知道,阿司匹林联合氯吡格雷可以降低介入治疗后的血栓形成危险。在双盲对照试验(RACTS试验)中,西洛他唑被证明能有效预防介入治疗后的再栓塞,这说明西洛他唑有另外的机制来防止再栓塞的发生。”
 西洛他唑(培达)是ACC/AHA指南ⅠA类推荐用药
约有1/3的PAD患者会出现间歇性跛行症状,间歇性跛行是PAD患者的典型症状,出现间歇性跛行的患者与慢性心衰和慢性阻塞性肺病患者类似,均表现为身体虚弱、生活质量降低。
西洛他唑通过多种机制改善下肢血流:通过提高细胞内cAMP水平,发挥抗血小板以及扩血管效应;轻度增加心率;西洛他唑还能升高HDL-C和降低甘油三酯水平;此外体外实验表明,西洛他唑可抑制血管平滑肌细胞增殖。西洛他唑对改善PAD患者间歇性跛行症状,提高患者生活质量,具有良好安全性和有效性,其疗效已得到大量Ⅲ期临床研究的证实。
治疗间歇性跛行,首先推荐锻炼。研究表明,正确的锻炼可显著延长行走距离。ACC/AHA外周动脉疾病治疗指南推荐,应在监护下进行锻炼,每周30~45分钟,3次/周,共12周(ⅠA级证据),同时不建议行非监护下锻炼(ⅡB级证据)。
Regensteiner等对美国6项随机临床研究进行汇总分析,评估西洛他唑在改善间歇性跛行患者步行距离、生活质量方面的作用,共纳入1751例患者,其中安慰剂组741例,西洛他唑50 mg bid组281例,西洛他唑100 mg bid组730例。结果显示,同安慰剂相比,服用西洛他唑的患者躯体疼痛、躯体功能、躯体角色等生活质量指标均显著改善(P<0.0001);步行能力显著改善,最大步行距离显著延长,而且步行距离的改善程度与西洛他唑剂量呈量效关系。
西洛他唑与己酮可可碱对比的随机研究表明,服用西洛他唑的患者,最大步行距离显著改善,而己酮可可碱组最大步行距离的变化与安慰剂组类似。早在用药4周时,西洛他唑组已显示出优势。需要注意的是,停药后西洛他唑组治疗益处显著减少,最大步行距离显著缩短,而己酮可可碱组则无此变化,进一步证实了西洛他唑改善PAD患者行走能力的作用。而且,患者对西洛他唑耐受性较好,西洛他唑组并发症发生率和死亡率与己酮可可碱组和安慰剂组无显著差异。
针对Comerota教授的这段报告,有医师提问,使用西洛他唑能有效治疗PAD患者的间歇性跛行,但报告中提到,停用后最大行走距离缩短,那么是否意味着应持续使用西洛他唑? Comerota教授的回答是肯定的,认为需要终生服用。另外景教授补充认为,目前已有应用西洛他唑2年以上的观察资料显示,患者行走能力有改善,但不是严格的踏车试验。
需要注意的是,西洛他唑及其多种代谢产物为磷酸二酯酶Ⅲ抑制物,具有这一药理作用的多种药物与安慰剂相比可增加Ⅲ~Ⅳ级慢性心衰患者死亡风险,因此西洛他唑禁用于任何慢性心衰患者。
有医师问到,Comerota教授的报告中反复强调,间歇性跛行的治疗使用西洛他唑 ,那么Comerota教授观察的时间是多长?Comerota教授回答说,整个研究观察的时间是24~26周,但在临床上一般为8周。
ACC/AHA外周血管疾病治疗指南推荐,西洛他唑100 mg bid能有效改善PAD患者间歇性跛行症状,增加步行距离,但禁用于心衰患者(ⅠA级证据)。
由于西洛他唑能增加细胞内cAMP,因此还具有其他治疗优势。西洛他唑预防卒中的研究表明,同安慰剂相比,西洛他唑可使卒中复发危险降低41.7%。此外还有研究表明,西洛他唑可减缓颅内动脉闭塞性疾病进展,治疗冠状动脉再狭窄,改善溃疡愈合等。
西洛他唑是安全性高的抗血小板药物,西洛他唑与其他抗血小板药物联合应用是否增加出血危险是临床医师所关心的。 Wilhite等比较了几种抗血小板治疗药物对PAD患者出血时间的影响。初步结果显示,各种药物单独应用时,与阿司匹林或氯吡格雷相比,西洛他唑对出血时间的影响最小;联合应用时,西洛他唑没有加大阿司匹林、氯吡格雷对出血时间的影响(图1)。因此,西洛他唑是一种对出血时间影响相对较小的药物,不会增加出血危险。
那么在糖尿病并发眼底出血的患者中使用西洛他唑是否会增加出血风险呢?Comerota教授的回答是,“我们曾经做过研究,西洛他唑并不会增加病人的出血倾向,所以我并不担心会有这样的风险。西洛他唑引起出血的事件在美国也从未发生过。我个人认为可以在糖尿病并发眼底出血的患者中应用西洛他唑,因为我并没有发现过西洛他唑有增加出血倾向的情况。”此外沈洁教授还指出,在治疗合并有PAD的糖尿病患者时,培达与前列腺素E1联合使用具有良好疗效。
小 结
PAD发病率和死亡率较高,抗血小板治疗可降低血栓形成风险。间歇性跛行是PAD最普遍的症状,大量临床研究表明,西洛他唑是治疗PAD间歇性跛行的有效药物,已被ACC/AHA指南列为治疗PAD的强烈推荐用药,也是治疗间歇性跛行的首选药物。另外,由欧美血管外科、血管内科、循环系统、介入放射领域有关的14个学会以及糖尿病学和心脏病学专家(TASC)共同制定的末梢动脉疾病诊治指南也推荐,西洛他唑可作为治疗间歇性跛行的一线用药。
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