基础研究学者对阿托伐他汀使患者更早、更显著获益的分子机制的研究不但有利于阐明阿托伐他汀使患者早期获益的机制,还有助于寻找新的心血管药物作用靶点。
临床医师通常对他汀类药物降脂作用的机制比较熟悉。近年来,他汀类药物作用的下游生物学效应成为研究热点。乙酰辅酶A在羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的作用下转化为甲羟戊酸。他汀类药物会使甲羟戊酸合成受阻,进而阻断法尼醇蛋白(Farnesyl-PP)和香叶醇蛋白(Geranyl-PP)的合成,从而使胆固醇合成减少,这是他汀类药物的经典作用机制(图1)。
除上述途径外,三磷酸鸟苷(GTP)结合蛋白Ras和Rho转位到细胞膜的作用取决于法尼醇蛋白和香叶醇蛋白,从而参与他汀类药物降低胆固醇以外的其他作用。给LDL受体基因敲除小鼠喂饲高脂饮食,同时给其使用Rho蛋白激酶抑制剂 Y-27632。结果表明,小鼠的血脂水平并无改变,而动脉粥样硬化病变逆转29%~35%。
目前已知,Rho A蛋白及Rho蛋白激酶直接参与心血管损害过程,他汀类药物通过诱导Rho蛋白的转位、抑制内皮细胞膜Rho蛋白的表达而放大心血管保护作用。给大鼠服用阿托伐他汀3小时后,内皮细胞膜Rho蛋白的表达量显著减少,而停用阿托伐他汀16小时后,Rho蛋白通过转位完全复活。这可能是阿托伐他汀使患者早期获益的原因之一。
REVERSAL研究对他汀类药物治疗引起的CRP和LDL-C水平降低对动脉粥样硬化病变的影响进行评估。结果表明,LDL-C和CRP同时下降的患者斑块逆转最显著,而LDL-C和 CRP同时升高的患者动脉粥样硬化病变出现进展。
PROVE-IT TIMI 22研究对他汀类药物治疗引起的CRP、LDL-C水平降低对临床终点事件的影响进行了分层分析。结果表明,LDL<70 mg/dl且CRP<1 mg/L的患者复发心肌梗死和因冠心病死亡的危险最低,而LDL≥70 mg/dl且CRP≥2 mg/L的患者上述危险最高(图2)。
在现有他汀类药物中,阿托伐他汀降CRP的作用最强(图3)。用阿托伐他汀80 mg干预12周可使CRP水平降低50%。由此可认为,阿托伐他汀同时使胆固醇和CRP水平大幅度降低可能也是其使患者更早获得更多益处的原因之一。
综上所述,阿托伐他汀不但可使高血压、糖尿病、冠心病和急性冠脉综合征患者在临床试验终点方面更早获得更显著的益处,其多效性也是众多他汀类药物中最多的,且这种多效性已得到相关指南的认可。在基础研究方面,阿托伐他汀降CRP的作用比其他他汀类药物更显著,从而可更有效地抑制Rho蛋白转位并发挥心血管保护作用。美国哈佛医学院Brigham与妇女医院Mason等于去年发表在美国心脏病学杂志增刊的一文中提到,“分子结构不同,药代动力学特性与多效性作用存在差异”,阿托伐他汀活性羟基代谢产物具有潜在的抗氧化活性,可能与其降低LDL-C以外的活性效应有关。阿托伐他汀抗炎和抗氧化作用及其活性代谢产物的作用,可以解释其有别于其他他汀类药物的独特作用,即可在较短时间内降低心血管事件发生危险的功效。正是由于阿托伐他汀这种卓越的疗效和可靠的安全性,其已成为目前应用最广泛的他汀类药物。
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