大家比较熟悉的REVERSAL研究首次采用血管内超声(IVUS)方法评估冠脉内动脉粥样硬化病变进程,研究者比较了阿托伐他汀(80 mg/d)强化治疗和普伐他汀(40 mg/d)常规治疗对冠脉内动脉粥样硬化病变斑块进展情况的影响。结果表明,阿托伐他汀组冠脉粥样斑块总体积较基线水平缩小0.4%,而普伐他汀组却增大2.7%(P=0.001),研究结果还提示,阿托伐他汀组出现斑块消退、逆转的切点是LDL-C降低45%,而普伐他汀组则需将LDL-C降低60%左右。也就是说,在干预动脉粥样硬化病变进程时,即便要使LDL-C降低同样的幅度,不同他汀类药物对粥样硬化病变的影响程度也是不一样的, 阿托伐他汀强化治疗将使患者粥样硬化病变进展延缓,甚至出现逆转趋势。研究者认为,阿托伐他汀强化治疗组患者的高敏C-反应蛋白(Hs-CRP)降低幅度更明显,这也许可以解释上述现象。
导致阿托伐他汀与其他他汀类药物以上诸多差异的原因正是近年来学术研究的热点。他汀类药物的多效性包括抗炎、抗氧化、对凝血机制和血小板活化的影响、对血管内皮的直接作用及免疫调节作用等(图1)。这些机制的综合作用便促成了使患者更早获得更显著益处的结果。
新近发表的实验室研究数据表明,阿托伐他汀除显著降低胆固醇和Hs-CRP水平外,其对内皮的保护功能也非常明显,而且发生得非常早,甚至在胆固醇和Hs-CRP尚未下降时(用药后24小时内),患者前臂血流量即显著增加,这表明患者的血管内皮功能状态得到了改善。而在停用阿托伐他汀的当天,患者前臂血流量即显著下降,而此时胆固醇和hs-CRP水平同样尚未出现变化。这意味着阿托伐他汀可对血管内皮产生直接作用,这种作用是独立于患者的脂质水平和炎症反应状态而存在的。
此外,阿托伐他汀还可显著抑制冠脉搭桥术(CABG)后出现的全身炎症反应,CABG术后服用阿托伐他汀的患者体内血清白介素(IL)-6、IL-8、肿瘤坏死因子(TNF)-α水平和中性粒细胞黏附作用在术后4小时即开始显著降低。
一般情况下,内皮祖细胞(EPC)数量和超氧化物歧化酶(SOD)水平能够在一定程度上反映血管内皮的修复功能和抗氧化能力。Assmus等在Circulation Research上撰文指出,阿托伐他汀可抑制体外培养的EPC发生衰老,同时可诱导并增强祖细胞的增殖和形成克隆的能力。当前证据表明,只有他汀类药物能够增加EPC数目并增强SOD活性,而同样具有降脂作用的胆固醇吸收抑制剂依泽替米贝则缺乏这样的作用。
动脉粥样硬化斑块通常需经多年治疗才会有小幅逆转,但在MIRACL研究的短短4个月内,阿托伐他汀组和对照组的患者在此方面即出现显著差异,这不得不令人对其降脂外作用加以思考。现有证据表明,阿托伐他汀不仅具有强效降脂作用,以10 mg/d的剂量治疗3天即可使患者血小板表面和循环中CD 40配体的水平显著降低,并可使凝血酶原片段1+2(F1+2)水平也有所降低。
核因子(NF)-κb是炎症反应信号转导过程中有重要作用的一种转录因子,他汀类药物可抑制NF-κb转录活性和组织因子的表达,常用他汀类药物依抑制能力由强至弱依次为:阿托伐他汀>辛伐他汀>普伐他汀>洛伐他汀>氟伐他汀。其中氟伐他汀因降脂、抗炎和降低心血管事件发生危险的作用太弱,现在国外已很少使用。
在ARMYDA研究中,接受择期经皮冠脉介入治疗(PCI)的患者随机接受阿托伐他汀40 mg或安慰剂预治疗7天后接受PCI手术。结果表明,阿托伐他汀可显著降低心肌梗死[定义为术后心肌型肌酸磷酸激酶同功酶(CK-MB)水平升高至正常上限的2倍以上]的发生危险,并可显著降低PCI过程中的心肌损伤(使肌钙蛋白和肌红蛋白升高的病例显著减少)。
2006年欧洲心脏病学会发布的稳定型心绞痛管理指南特别引用ARMYDA研究(使用阿托伐他汀)的结果,着重强调了他汀类药物除降脂之外的其他作用。该指南还特别指出,阿托伐他汀对心肌保护的作用在血脂水平“正常”的人群同样可体现出来。
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