2004年8月28日至9月1日举办的欧洲心脏病学会(ESC)年会上,公布了硝苯地平控释片(拜新同)治疗冠心病国际临床研究(ACTION)结果,引起了很大的轰动。这一迄今为止规模最大的长效钙通道阻滞剂(CCB)治疗冠心病的长期临床试验,成功证实了拜新同对冠心病稳定型心绞痛患者治疗的有效性和安全性,同时它还为冠心病患者的预后带来临床益处。ACTION研究结果将拜新同的治疗领域从高血压扩展到了冠心病,提高了拜新同在冠心病治疗中的影响和地位。
1. 动脉硬化和房颤是心脑血管事件发生的高危因素
稳定型心绞痛患者有发生各种严重心、脑血管事件的高度危险,ACTION结果首先验证了拜新同在冠心病稳定型心绞痛治疗中的安全性,这也是设立此项研究的主要目的之一。另外,该研究还验证了拜新同治疗冠心病的有效性:ACTION研究之前,CCB仅作为心绞痛的对症治疗药物,并不认为它能够改善冠心病预后,但ACTION研究证明,无论患者基线状况如何,拜新同在稳定型心绞痛最佳治疗的基础上,进一步减少心脏干预治疗的需要,如减少冠脉造影18%、减少冠脉搭桥21%。
心房颤动(AF)是另一个影响心脑血管事件发生的重要危险因素,AF在人群中的发病率约为1%,其发生率随年龄的增加而增加。长期以来,AF一直都是各种原因死亡和心血管事件的独立危险因素。AF在冠心病和心肌梗死患者中很常见,冠心病患者通常伴有一些AF易发因素,如高血压、左室肥厚、肥胖、糖尿病以及舒张功能障碍等。尽管冠心病是一种最常见的与AF相关的心脏疾病,但是关于AF对稳定性冠心病患者长期和短期预后影响的研究却很少。
2. 第一个大样本、长期随访AF对稳定性冠心病患者预后影响的研究
2006年公布的ACTION试验房颤亚组结果分析,是第一个大样本、长期随访、观察AF对于稳定性冠心病患者预后影响的报告,包含了ACTION研究中所有7665例患者,研究对象为需要治疗心绞痛但是没有明显心衰的患者,此患者群对于日常门急诊遇到的有症状的冠心病患者而言是很有代表性的。
亚组分析最主要的发现是有AF的患者较无AF的患者更易复发AF,且预后较差。基线时无AF患者其新发AF的比例仅为1.64/100患者-年,而基线时患有AF的患者其AF的复发率却高达13.5/100患者-年。经过其他危险因素的调整,基线时有AF的患者死亡率显著(P<0.05)增加(1.42倍),新发心力衰竭风险增加1.67倍,卒中的发生率增加1.54倍但差异不显著。心肌梗死的发生率在两组间是近似的(风险比1.17)。基线无AF患者总死亡率和新发明显心衰显著降低的Kaplan-Meier曲线见图1A和B。经调整,新发AF对于心肌梗死的发生率无影响,但是可以显著增加卒中(3.53倍)、难治性心绞痛(1.98倍)的发生以及冠状动脉造影、PCI和CABG的需要。在大部分病例中新发AF并不意味着近期会发生心肌梗死、CABG或者心衰,但是与预后较差相关,特别是在心衰发生后的第一个30天内。拜新同治疗不增加患者新发AF的发生,充分显示出良好的安全性。在冠心病伴发AF这一极高危人群中再次验证了拜新同可靠的安全性。
3. 拜新同:冠心病治疗的合理选择
ACTION试验房颤亚组结果分析说明了拜新同在冠心病伴房颤患者中的安全性和有效性,结合之前已公布的ACTION试验结果,证实了拜新同已经成为冠心病患者长期治疗的理想选择。
3.1 有效降压达标,显著有益于冠心病患者的血压控制和达标。
大量临床研究表明,降压治疗的益处主要来自血压降低本身,长期有效降压治疗能减少30%~50%心脑血管病发生率。在最新的美国心脏病学会、美国心脏学会和欧洲心脏病学会(ACC/AHA/ESC)近期联合公布的2006年AF指南中也指出,高血压是AF以及并发症(包括血栓)最常见也可能是最独立的危险因素,血压控制对于AF患者来说是一个重要、适宜和必要的治疗措施。ACTION研究中虽然88%的入选患者服用一种或多种降压药,但仍有50%患者血压控制不达标。冠心病伴高血压的患者在原有降压治疗的基础上,加用拜新同治疗4年后,平均血压降低14.6/7.6 mmHg,血压控制达标率提高了53%。这表明,在已经实施降压治疗但血压依然升高的稳定性冠心病患者,拜新同能进一步有效降低血压,同时也显示拜新同与其他类型降压药联合治疗的协同作用,显著有益于冠心病患者的血压控制和达标。说明了INSIGHT试验之后,在冠心病患者中再次证明了拜新同显著的降压疗效。
3.2 高危冠心病患者,受益更多。
ACTION的高血压亚组分析提示,合并血压升高的冠心病患者心血管危险更高,拜新同治疗能有效阻止或延缓此类患者的病情进展。拜新同可以显著降低高血压亚组一级终点事件的发生率达13%,减少任何心血管事件17%。对单独终点的分析显示,拜新同使所有患者新发心力衰竭的发生率下降29%(P<0.05),冠心病伴高血压患者的新发心力衰竭下降38%(P<0.05)。拜新同还可显著减少高血压组致残性卒中的发生率达33%(P<0.05),降低任何卒中或TIA 28%,冠脉造影减少16%(图2)。可见,拜新同可降低总体心血管危险,而不是仅仅针对某一种疾病的预防。
3.3 首个经大型循证医学试验证实能够减少冠心病新发心衰发生的长效CCB
既往的研究报道中,CCB对心力衰竭的作用通常是负面的。如ALLHAT研究,氯噻酮组心力衰竭的发生率为7.7%,而氨氯地平组却达到了10.3%,P<0.001。因为缺乏CCB对心力衰竭有益的循证医学证据,美国和中国的心力衰竭治疗指南均指出,由于缺乏CCB治疗心力衰竭疗效的证据,该类药物不宜用于心力衰竭的治疗。
在ACTION研究中,首次证明了长效CCB拜新同能显著降低稳定性冠心病患者的心衰发生率29%,在高血压亚组新发心衰下降更显著,达到38%(图3)。拜新同是第一个被证实能预防心衰发生的长效CCB。冠心病患者除易患心肌梗死和急性冠脉综合征外,其次就是心衰的发生率较高,在治疗冠心病的同时能降低心衰的发生率,具有显著的临床意义。在稳定性冠心病合并高血压患者,拜新同能显著降低需住院治疗的心力衰竭发生率,首次在前瞻性的CCB临床试验中显示其治疗益处。
3.4 首次在高危房颤患者中证实了拜新同的安全性,适用于更广泛人群。
新的ACTION试验房颤事后分析证明,拜新同并不影响冠状动脉疾病患者AF的进展,这进一步说明了它良好的安全性。拜新同对患有高血压和稳定型心绞痛的各种类型患者既安全又有效。同时,拜新同60 mg对患有冠状动脉疾病,继发AF的患者有效性高、耐受性好,所以,对有AF病史的患者,也可以推荐其照常服用。另外,拜新同可以显著减少与AF相关的严重临床事件(例如新发心衰)的进展,因此,拜新同对患有AF的患者有益,拜新同可以安全、有效地用于冠心病伴AF患者的高血压/心绞痛治疗。
4. 长效CCB拜新同治疗冠心病/稳定型心绞痛:安全有效,信心之选。
心绞痛是冠心病的重要症状,拜新同有抗心绞痛的明确作用。既往研究显示,拜新同显著减少心绞痛和心肌缺血,无论是心绞痛和心肌缺血次数,还是心肌缺血持续时间和硝酸甘油消耗量,拜新同均存在明显优势。而且,由于拜新同可以平稳控制血压,使之具有全天持续抗心绞痛的作用。平稳的疗效也是拜新同在高危的冠心病伴房颤患者中取得良好疗效的重要原因之一。拜新同是采用高科技激光打孔推拉渗透泵技术的控释剂型,与其他长效CCB相比,拜新同的谷峰比值最高,其收缩压和舒张压谷峰比分别为101.8%和88.2%,远高于FDA规定的理想值:66%。如此高的谷峰比保证了其能够在24小时内持续、平稳地控制血压,而且血浆药物浓度呈稳态,不提高心率,不增加儿茶酚胺水平,不良反应明显减少。
ACTION研究中拜新同除了表现出卓越的安全性,更显示了延缓冠心病进展的重要作用。积极有效降压及逆转器官损害至关重要,拜新同通过降低血压和血管保护作用,干预整个心血管事件链,进而降低心脑血管事件。拜新同在稳定型心绞痛最佳治疗的基础上,减少心脏干预治疗的需要,尤其是在高血压合并冠心病患者中。在2003年JNC 7公布的“高血压的预防、发现、评估与治疗”将CCB推荐为高血压伴缺血性心脏病患者的首选治疗药物之一。
拜新同是一种安全有效的冠心病治疗药物。它不仅能够缓解心绞痛症状,同时能够改善冠心病预后,尤其是目前唯一被证实是减少冠心病新发心衰的长效CCB。最新的房颤亚组分析结果进一步扩大了拜新同在冠心病领域的适用人群。ACTION试验的揭晓使我们对长效CCB在冠心病治疗领域地位的认识达到一个新的高度。它确立了拜新同在冠心病稳定型心绞痛患者中的治疗地位,为合理选择抗心绞痛治疗药物提供了证据。
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