在两位专家的演讲之后,一场围绕“他汀是否可以摆上OTC柜台?”的辩论赛,在诸骏仁教授主持下展开。正方的严晓伟教授和反方的李建军教授都有理有据地阐述了自己的观点,其精彩的演说也感染了场上听众,积极地参与到对这一问题的思考中。他汀是否可以作为OTC药物的主要核心是他汀的安全性,他汀能否象维生素那样,放心地让患者随意购买?
正方:他汀应该摆上OTC柜台
北京协和医院 严晓伟
论据1:心血管病负担日益严重
现在心血管疾病(CVD)已经位列全球死因第一名,同时也是全球致残的首要原因。在我国同样不例外,无论城市还是农村,CVD都是主要致死原因。对北京地区的调查显示,从1984-1999年,冠心病死亡率在所有人群中的增幅都非常明确,尤其是年轻人涨幅更为显著。而胆固醇增高对死亡率的影响最为重要,可解释77%的死亡率变化,糖尿病仅19%,体质指数(BMI)仅4%。因此,降脂治疗的任务日趋迫切。
论据2:他汀降脂疗效确凿安全性好
现有大量证据证明,他汀类药物无论在一级预防还是二级预防中的疗效都非常明确。CTT研究荟萃分析了14项他汀类药物的随机研究,显示他汀治疗可使冠脉事件下降23%,血管事件减少21%。而且随着他汀类药物使用时间的延长,患者获益的程度也越来越明显。
当然任何药物都会带来一定的不良反应,他汀类药物也不例外,因此要权衡他汀的效益风险比。最近发表的一项荟萃分析表明,他汀类药物每治疗27例患者就可减少1例心血管事件,而每治疗7428例患者才出现1例真正的横纹肌溶解病例,其效益远远超过潜在的风险。 来自美国食品与药物管理局(FDA)不良反应数据库的资料显示,他汀类药物致死性肌溶解的发生率非常低,尤其是某些他汀类药物安全性相当好,如氟伐他汀致死性肌溶解的发生率为0(表1),表明在众多的他汀中,氟伐他汀的安全性较高,可以普遍用于中危和高危人群。
进一步地将他汀类药物与经典OTC药物阿司匹林相比,不难发现,他汀的安全性较阿司匹林更好。阿司匹林的不良反应呈剂量依赖性,0.3 g/d的剂量使消化道症状增加4%,严重消化道出血增加1%,然而阿司匹林作为OTC药物已被广泛接受。
论据3:他汀摆上OTC柜台已成现实
当我们在这里激烈辩论的时候,他汀类药物在有些国家已摆上OTC柜台。2004年,英国批准了辛伐他汀10 mg作为OTC。因此,他汀类药物作为OTC已是不争的事实。
论据4:他汀作为OTC的限定条件
将他汀类药物作为OTC,不是简单地将他汀放在柜台上,而应对其适用范围作出一定限制。英国规定,OTC他汀适用于年龄在55~70岁的男性;45~54岁男性且合并一个或以上危险因素;55~70岁绝经后妇女且合并一个或以上危险因素。在我国,也应将OTC他汀限用于低危或中危人群。
总结
OTC他汀适合日益增高的CVD发病率的需要,其出色的疗效和安全性为他汀摆上柜台创造了条件。但也应强调,将他汀放上OTC柜台时应选择合适的种类、限定合适的剂量和治疗人群,同时进行治疗性生活方式改善和对心血管综合危险的全面控制。总之,他汀摆上OTC柜台更符合“上医医未病之病”的祖训。
反方:他汀不应该摆上OTC柜台
中国医学科学院阜外心血管病医院 李建军
论据1:心血管系统的特殊性
OTC药物的最大特点是安全性高,几乎无不良反应。而心血管系统功能的多样性、疾病的复杂性和定位的重要性,使治疗心血管系统的药物成为OTC时应慎之又慎。阿司匹林摆上OTC柜台是多年以前的事情,但随着循证医学的诞生和新的临床研究不断问世,治疗方法学的复杂化,肠溶阿司匹林作为OTC值得商榷。
论据2:他汀的获益和风险不平衡
他汀明显降低心血管事件的发生已毋庸置疑,但研究显示,与安慰剂相比,他汀在减少临床事件发生26%的同时,也增加不良事件发生39%。每治疗197例患者就会出现1例不良反应,绝对风险0.51%,可见他汀的不良反应发生率非常高。
论据3:他汀类的安全性不尽相同
不同他汀类药物不良反应发生率不同。很多比较研究都证实,氟伐他汀的危险性明显低于其他他汀(图3),即使与普伐他汀相比,氟伐他汀也略占优势(图4)。在不良反应中,最具临床意义的是肝脏毒性、肌肉毒性和药物间相互作用,尤其是后两者常会造成严重后果。氟伐他汀在这些方面的安全性同样表现突出,据FDA数据,氟伐他汀是他汀中肌毒性事件最少的药物。与贝特类合用时,肌酸激酶升高的发生率与安慰剂相似。临床上,他汀治疗人群中53%合并应用其他药物,药物间相互作用是医生非常关注的问题。研究显示,氟伐他汀所引起的药物间相互作用较阿托伐他汀和辛伐他汀低(图5)。
他汀类药物的这种安全性差别主要源于代谢途径不同,多数他汀类药物由肝脏细胞色素CYP3A4进行代谢,因此同其他许多需经CYP3A4代谢的常用药物同用时,如红霉素、利多卡因、华法林和氯吡格雷,会发生不利的药物相互作用。而氟伐他汀不通过CYP3A4代谢,与主要通过CYP3A4代谢的辛伐他汀、阿托伐他汀和洛伐他汀相比,氟伐他汀与其他药物相互作用少,药物间相互作用的危险性低,安全性更高。
论据4:他汀需要长期治疗
现有证据提示,停用他汀类药物会增加急性冠脉综合征(ACS)患者心血管事件的发生,可能与炎症因子(CRP和IL-6)的反弹有关。12项随机临床研究的荟萃分析显示,ACS患者早期应用他汀治疗1个月和4个月内,不减少主要血管事件,其结论与A-Z研究一致,充分说明,他汀类药物的治疗是个长期过程。
论据5:他汀治疗人群的特殊性
他汀治疗对象存在多重危险因素和多种器官疾病,需要服用多种药物,其中很多是他汀类药物治疗的高风险人群,如使用影响他汀代谢的药物,肝肾疾病,甲状腺功能低下等。既往很多临床研究均将高风险患者列入排除标准,因此所获得的安全性参数显然低估了真实世界中不良反应发生率的情况。而且,中国人临床安全性的数据还很缺乏,初步的研究显示,亚洲人肝、肌毒性发生率较高,明显高于全球平均水平(14%对4%)。所以在中国,对他汀类药物是否摆上OTC柜台更应慎重。
论据6:他汀治疗方法学的复杂性
为何选用他汀?何时选用?如何选用?如何监测?何时停用?在他汀治疗过程中这些都是不可避免的问题,他汀治疗方法的复杂性也使得他汀不适合作为OTC药物。今年刚公布的ASPEN研究,出人意料地显示阿托伐他汀10 mg与安慰剂相比,治疗2型糖尿病4年后,主要和次要研究终点(其中包括与既往研究相似的终点)都未达统计学显著性。这一结果很让人困惑,也说明我们对他汀的了解还不是很清楚。
总结
整体说来,他汀作为OTC不合适,尤其是他汀类药物的安全性问题,不同的他汀安全性不同,使得他汀不适宜作为OTC药物。即使有些国家已将他汀摆上OTC柜台,也是一个错误的决定。还是应在医生的指导下,安全使用他汀。
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