骨关节炎和类风湿关节炎是困扰当今社会最常见的骨关节疾患。骨关节炎是一种以关节软骨变性、破坏及骨质增生为特征的慢性关节病。我国骨关节炎的总患病率约为15%,40岁人群的患病率为10%~17%,60岁以上达50%,而在75岁以上人群中,骨性关节炎患病率更高达80%左右,该病的最终致残率为53%。类风湿关节炎可同时累及多个关节,并导致关节的进行性毁损、畸形,其患病率在1%左右,我国为0.32%~0.36%。50%的类风湿关节炎患者2年内会出现畸形,50%的患者10年内将表现为不同程度的残疾。
目前,治疗骨关节炎和类风湿关节炎使用最广泛的是非类固醇类抗炎药(NSAID)。该类药物主要通过抑制环氧合酶(COX)的活性来抑制前列腺素生成,达到抗炎、止痛、解热的效果。NSAID最常采用口服途径给药,但也采用外用和静脉给药的途径。NSAID可全身使用,但长期大量应用往往造成胃肠道、心脑血管、肝、肾、血液系统等脏器严重受损,从而导致消化道出血、心脏缺血事件、脑卒中、肝肾功能不全、出凝血功能障碍等严重不良反应。在美国,因长期口服NSAID而引起的胃肠道损害占风湿性疾病住院患者的42%,处理这种不良反应的费用占全部治疗费用的1/3。由于骨关节炎/类风湿关节炎患者多为老年人,且大多伴有胃肠道、心脑血管等疾病,除了NSAID以外还必须服用其他多种药物,因此如何安全有效地使用NSAID已成为临床医师非常关切的问题。
外用药物在骨关节疾病治疗中的地位
骨伤科外用药应用广泛,除了因为中国患者的传统习惯外,很重要的原因是外用药物使用更方便,可直接针对患处起效,而且可较长期使用,不良反应小。近30年来,由于许多NSAID类药物可引起胃肠道、肾脏、血液等系统的严重不良反应,因此促使研究者对NSAID的作用机制作更深入而广泛的研究,从而催生了一批重要的研究成果。随着对COX -1和COX-2作用的进一步了解,COX-2高选择性NSAID类药物成为各大药厂竞相研发的对象,并问世了塞来昔布、罗非昔布等新一代COX-2选择性抑制剂。随着使用COX-2选择性抑制剂患者的不断增加,心血管不良事件成为这类药物最致命的弱点。2004年9月30日,默沙东公司在全球召回COX-2选择性抑制剂 “罗非昔布”;2005年4月 12日至17日,美国食品与药物管理局(FDA)和欧洲各国相继就传统的和新NSAID药物的安全性警示、使用期限、高危人群及如何安全合理地使用NSAID药物制订了一系列指南,并谨慎地采取了相应的调整措施。
由于全身应用NSAID会出现很多不良反应,且这些不良反应和血浆药物浓度显著相关,因此,通过改变给药途径来控制NSAID不良反应成为人们关注的焦点。既往的研究表明,与口服NSAID相比,外用NSAID通过对药物的逐渐局部吸收而达到最大血药浓度的时间延长了10倍,血浆生物活性不足口服药物剂量的3%~5%,但涂抹部位的局部组织药物浓度超过同样剂量的口服药物,从而提高了药物的生物利用度,且停药后60小时,通过尿液排泄的药物也随即停止。
Taburet等研究了外用氟比洛芬,发现血浆药物浓度在停止外用后还可继续升高,且在12小时内重复应用时的最大血清药物浓度比单次应用高2.5倍,提示软组织可作为药物的储存库,起到天然缓释的作用。此外,经皮用药还绕过了肝脏、胃肠道系统,从而避免了全身用药的首过效应,在保证局部疗效的同时,降低了全身毒性,因此这种外用途径逐渐成为较普遍的用药方法。在欧美和日本,外用NSAID的比例已经达到全部NSAID用药的50%~70%,而在我国这个比例还在10%以下(图1)。 在美国风湿病学会2000年的《骨关节炎诊疗》指南里提出:“对于轻-中度疼痛的膝关节炎,对对乙酰氨基酚反应不佳的患者采用外用NSAID作为附加治疗或单独治疗,是一个不错的选择”;在美国风湿病学会2002年的《类风湿关节炎诊疗指南》里也建议:“在口服NSAID不能有效镇痛的情况下,建议单独或联合外用NSAID”。
常用外用药物的剂型及特点
骨伤科外用药物常见剂型有液体和固体两大类,其中固体剂型用得最多,包括乳膏剂、凝胶剂、乳胶剂(扶他林乳胶剂)、霜剂、透皮贴剂、软膏剂、糊剂、橡皮膏剂、巴布膏剂、膏药等。
中药外用制剂主要有软膏剂、膏药、橡皮膏三种类型;此外,还有类似软膏的制剂:糊剂及涂膜剂。软膏剂采用油脂性或水溶性基质,具有一定的黏着性和穿透性,使药物作用持久而深入,但贴敷时间过长,易发生皮肤不适或继发性毛囊炎。膏药以食用植物油与黄丹或铅粉等经高温炼制成的铅硬膏为基质。橡皮膏系以橡胶为基质,与树脂、脂肪或类脂性物质(辅料)和药物混匀后,摊涂于布或其他裱背材料上制成的一种外用制剂。橡皮膏类制剂往往存在药味大(气味难闻)、不透气(产品较厚,热天不易使用)、易污染衣物、起效慢(载药量低)、易对皮肤产生刺激和过敏等缺点。近来,我国学者对498例使用外用中药患者的不良反应进行研究发现,其中以皮肤不良反应最常见,共发生485例,占总发病数的97.38%,绝大部分为接触性皮炎(469例),这些不良反应极大地限制了中药外用药的疗效和发展。
外用剂型NSAID主要有两个组成部分:主体药和基质药(载体或赋形剂)。剂型由基质决定,也可分为固态或液态两类。常用的液态剂型有油剂和洗剂,如双氯芬酸洗剂(Pennsaid)。固体剂型包括乳剂、凝胶、乳胶剂、霜剂、贴剂等。乳剂是油和水在乳化剂的作用下形成的一种洁白、细腻、润滑的半固体物质,具有亲脂性,透皮吸收好,但是比较油腻,性状不稳定。凝胶是以辅料卡波普(聚丙烯酸)为载体,具有良好的亲水性,易于涂展,性状稳定,但是透皮吸收不好。乳胶剂为含脂的水凝胶乳剂,兼具亲水、亲脂的特点,透皮吸收较好。外用NSAID的疗效取决于药物的吸收率和穿透深度,而不同剂型对于这两个因素有很大的影响。一般认为亲脂的剂型深部穿透力更强,而吸收率与个人的皮肤特性相关。除此之外,在药物基质中加入一些有机载体基团(如二乙胺盐,扶他林乳胶剂),利用附加的脂溶性基团,进一步提高药物的透皮吸收性能,可以更持久地发挥药效。因此,一个理想的外用药物应具备方便使用、吸收好、药效持久的特点(分子量低、药效高并兼具疏水和亲水的特点)。
外用NSAID的疗效与安全性
外用药最具争议的问题是疗效是否可靠。国内外许多局部应用NSAID外用药治疗各类关节炎的临床研究,都提示这些外用药在缓解疼痛、改善关节功能和减轻晨僵等方面具有较好的效果,且全身不良反应较少。
为了验证双氯芬酸乳胶剂治疗关节炎的疗效和安全性,Zacher J 等进行了一项双盲、随机、多中心、前瞻性研究,目的是比较局部应用双氯芬酸二乙胺乳胶剂与口服布洛芬,治疗活动性手部骨性关节炎的疗效及安全性。该研究纳入321例手指末节或中节活动性骨关节炎患者,其中165例被随机分入双氯芬酸二乙胺乳胶剂和布洛芬安慰剂组;另156例被随机分入安慰剂和布洛芬片剂组。双氯芬酸二乙胺乳胶剂每次应用10 cm长(9个指关节),每日使用4次;布洛芬片剂每次400 mg,每日3次口服,观察期为21天。初期评价目标以疼痛改善程度为标准;二期评价目标为静息痛、活动痛、晨僵、握力及生活质量改善情况。结果显示,局部应用双氯芬酸二乙胺乳胶剂的有效率为44%,而口服布洛芬的有效率为34%(P=0.055,图2)。在二期评价目标中,两组患者用药后症状改善率相同,两种治疗方法的耐受性均良好。布洛芬组9例患者用药后发生严重不良反应,双氯芬酸二乙胺乳胶剂组4例;共21例患者因各类不良反应提前退出试验,其中双氯芬酸二乙胺乳胶剂组仅5例(3%),布洛芬组16例(10%)。这些患者中大多数为胃肠道不良反应,其中双氯芬酸二乙胺乳胶剂组1例(0.6%),布洛芬组8例(5%)。 该研究结果证实,使用双氯芬酸二乙胺乳胶剂治疗手部骨关节炎与口服布洛芬片具有相同的疗效;就胃肠道安全性和其他不良反应来看,经皮局部使用双氯芬酸二乙胺乳胶剂表现出较全身用药更好的耐受性。
为了评价外用NSAID的不良反应,Figueras等回顾了194例因外用NSAID而产生不良反应的病例,发现95%属于皮疹、瘙痒等皮肤局部反应。经分析显示,上述不良反应可能与药物赋形剂有关。此外,外用NSAID的胃肠道不良反应很少,仅5%为全身性影响,该结果显现了外用NSAID良好的临床应用前景。
小 结
综上所述,在骨关节病的治疗中,外用药具有良好的安全性、确切的疗效,而且具有局部靶组织高浓度,且患者的耐受性更好。因此临床医师应重视NSAID外用药物的使用。在众多外用药中,扶他林乳胶剂以独特的专利剂型和有机的二乙胺盐载体,丰富的患者使用经验,成为外用药中的首选品牌。
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