2006年亚太心脏论坛于7月1日在澳大利亚悉尼市召开,会议着重探讨了心力衰竭和高血压的治疗进展。在此次会议上,著名专家组织了一系列讨论,来自亚洲和大洋洲的400多位代表莅临会议现场,在专家代表的积极参与下,论坛获得了圆满成功。下面就心力衰竭方面的讨论综述如下。
一、亚太地区慢性心力衰竭(CHF)流行病学
澳大利亚Stewart教授首先概述了亚太地区慢性心力衰竭的流行病学,指出其与全球CHF的流行趋势一致。老龄化与各种危险因素增加是心力衰竭发生率增长的主要因素。在发达国家,心肌梗死生存率提高是心力衰竭增加的重要因素;而在发展中国家,流行病学从感染、结核到心脏病的转变也是一个重要问题,与经济发展平行的心脏病相关危险因素的增加也伴随着心脏病发生率的升高。
Stewart教授特别指出,急性冠脉综合征(ACS)相关各种危险因素如吸烟、糖尿病、高血压、心理压力、腹型肥胖等在大幅度增加,而对心脏和代谢有利的因素如蔬菜摄入、运动等又在显著减少。作为心血管医生,应强烈意识到上述问题的严重性。心力衰竭本身并无早期信号,唯一能做到的是认真做好各种心脏病的预防工作,减缓从高危因素发展到心脏病的进程(图1),并将其严重程度尽量最小化,包括药物和非药物治疗手段。
二、β受体阻滞剂在CHF中应用10年回顾
荷兰心血管研究所主任、曾参与制定欧洲心脏病学会(ESC)心衰指南的Remme教授总结了I~IV级CHF患者的治疗步骤(表1),同时回顾了β受体阻滞剂在CHF中应用近10年的历史和经验。近10年来,从有心肌梗死病史者到重度心力衰竭患者,β受体阻滞剂已成为治疗CHF的基本药物,并广泛用于临床。而上世纪90年代初,尽管有多项小样本研究成功问世,但β受体阻滞剂仍然是心力衰竭治疗的禁用药物。美国卡维地洛及随后进行的三项大型、随机、对照研究(CIBISII、MERIT-HF及COOERNICUS)改写了β受体阻滞剂在CHF中的应用历史。CAPRICORN研究补充了新的证据:心肌梗死和心功能不全患者应用卡维地洛获益显著。最近SENIORS研究也证实,在老年CHF中应用新一代β受体阻滞剂——奈必洛尔(nebivolol),可获益。
有关β受体阻滞剂在CHF中应用的研究已涉及2万余例患者,无论住院率、生存率还是临床症状均获明显改善,而且在不同年龄、性别、不同病因和不同程度的CHF患者中结果一致。然而,不同β受体阻滞剂之间仍存在差异,例如应用布新洛尔(bucindolol)的BEST研究并未获得阳性结果,可能源于其内在的拟交感活性作用。
三、β受体阻滞剂可先于ACEI治疗CHF
荷兰Remme教授还阐述了CHF治疗中,是否一定要先用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的问题。目前指南强调先用ACEI只是基于历史原因,ACEI对心衰的益处首先被大型(以安慰剂为对照)临床研究所证实,而随后进行的β受体阻滞剂在CHF中应用的临床研究,均以ACEI和利尿剂治疗为基础进行的。据此,指南建议在CHF治疗中首先使用ACEI。然而,最近进行的几项相关研究却对应用次序提出了挑战。
CAEMEN研究纳入轻度心力衰竭患者572例,将其随机分为卡维地洛组、依那普利组及两药联合组,观察6、12及18个月时的左心室重构情况。结果显示,两药联合组疗效最佳,单药组中卡维地洛组显示有优于依那普利组的趋势。
南非Sliwn等进行的一项单中心、前瞻性研究,将卡维地洛与依那普利进行了头对头比较。该研究共纳入新诊断NYHAⅡ、Ⅲ级CHF患者78例,在利尿剂和地高辛治疗7天后,将其随机分为先用卡维地洛组与先用培哚普利组, 6个月后开始加用另一种药物,联合应用6个月。结果显示,先用卡维地洛组患者的NYHA分级和左心室重构改善情况均优于先用培哚普利组。
CIBISⅢ研究共纳入左室射血分数(LVEF)<35%、病情稳定7天以上的轻-中度CHF患者1010例,首先分别给予比索洛尔或依那普利滴定治疗至靶剂量,单药维持治疗26周,再联合用药6~8个月。结果显示,两组的安全性和疗效无显著差异;而先用比索洛尔组1年时全因死亡率有降低趋势(RR:0.69, P=0.06)。
Remme教授总结道,毫无疑问,ACEI与β受体阻滞剂联用优于单药治疗。基于上述研究结果,在首选哪种药物的问题上,医生可根据患者病情作出自由选择。
四、β受体阻滞剂治疗特殊类型心力衰竭(HF)
Remme教授指出,目前应用β受体阻滞剂治疗HF的临床实践中仍存在一些问题,如老年HF患者或有合并症(糖尿病等)者,是β受体阻滞剂使用中的主要难点。在这些情况下,不同β受体阻滞剂的作用是否一致?
美国Bell教授针对合并糖尿病HF患者的治疗进行了阐述。他指出,在美国43%的住院HF患者伴有糖尿病。如此高的糖尿病发生率是由于其本身即为冠心病、高血压、左室肥厚的高危因素。长期高血糖可导致蛋白糖化、胶原受损、心肌纤维化等不同程度的心肌损伤(即心衰A、B阶段)。HF也因激活了肾素血管紧张素系统(RAS)和交感神经系统(SNS)而引起胰岛素抵抗,进而增加2型糖尿病的发病危险。此外,伴糖尿病的HF患者治疗原则与非糖尿病者类似,卡维地洛的益处在糖尿病和非糖尿病HF患者中也是一致的。
澳大利亚Krum教授就老年HF患者的治疗进行了系统回顾。上述临床研究的亚组荟萃分析显示,β受体阻滞剂同样可有效降低老年HF患者的死亡率。COLA研究纳入70岁以上慢性充血性心衰患者1009例,观察不同年龄组(70~75岁、75~80岁与>80岁)患者对卡维地洛治疗的耐受性。6个月的观察结果显示,患者耐受性良好(3组分别为84.3%、76.8%和76.8%,最终每日剂量分别为33、30和29 mg); NYHA分级和LVEF亦获明显改善。最近完成的一项专门针对老年HF患者设计的SENIORS研究也证明了新一代β受体阻滞剂奈必洛尔在老年患者中的益处:可显著减少全因死亡及因心血管疾病住院(RR:0.86,P=0.039)。Krum教授道,总体而言,用于HF治疗的药物对老年患者仍然有益,老年患者一般可较好地耐受标准HF治疗方案。
英国Poole-Wilson教授阐述了β受体阻滞剂在HF患者中抗心律失常的重要作用。流行病学研究和临床试验证实,HF患者约一半的死亡原因应归咎于猝死。与重度HF患者相比,轻度HF患者死于心律失常的比例更高。β受体阻滞剂可降低各级心衰患者的总死亡率和猝死率,尤其减少了轻度心衰患者中心律失常导致的死亡。其他抗心律失常药物索他洛尔、胺碘酮对HF患者的生存率未显示有益作用。β受体阻滞剂减少HF猝死的机制可能不在于针对心律失常的直接作用,而更在于其对心肌的保护作用。
五、心力衰竭治疗的新方向及相关讨论
Poole-wilson教授回顾了相关文献,表述了他个人对目前HF治疗现状和未来发展方向的观点。他首先谈到了HF症状的来源,指出最基本但常被忽略的一个方面是,治疗中的HF症状与中心血流动力学关系并不大。Lipkin等的研究清楚地显示,HF中运动能力与肺动脉楔压相关性较弱。Poole-wilson教授认为,症状的来源很复杂,几乎可以确定它主要由骨骼肌的外周循环状况引起。发生HF时,肌肉的所有状况——血流、代谢、肌力等都处于异常状态,可能是肌肉中的受体将信号送至大脑,然后以气短、疲乏或筋疲力尽的形式表现出来。心衰不仅影响骨骼肌,也同样影响心脏。HF时,整个身体发生改变并反馈到心脏。心性恶液质发生时,心脏也象身体和骨骼肌一样重量减轻,这意味着患者预后很差。
Poole-wilson教授还谈到了心脏受损后有关免疫反应激活的5种假说:①心脏自身产生细胞因子,但有研究提示其可能性很小;②内脏或肺对免疫侵害的反应(即HF时,受损的内脏或肺促进了细菌脂多糖的释放并促进了免疫反应);③对组织缺血的反应;④交感神经长期激活带来的不良影响;⑤交感/副交感神经活性失衡(图2)。最新的假说提示,在心肌受损后,神经旁路导致中枢神经系统异常,继而降低副交感神经紧张程度,随之激活炎症和免疫反应。
Poole-wilson教授还谈到了β1和β2受体。他认为,HF时同时阻断β1和β2受体可能更有效,这也许是COMET研究显示卡维地洛使生存益处进一步增加的原因之一。
同时Poole-wilson教授就HF的重要研究领域及未来治疗的发展方向发表了个人看法。他说,目前对HF心肌的研究重点大致在ryanodine受体、钙转运及收缩纤维等方面,这可能成为未来心衰治疗的靶点。大量关于基因治疗恢复心脏功能的研究正在进行中。他对于基因治疗在心衰治疗中的研究进展给予了高度评价,认为它将成为心衰治疗的最终方法。
表1 NYHA I~IV级CHF患者的治疗步骤
改善生存/死亡率(替代治疗) 改善症状(支持治疗)
NYHA 继续ACEI/ARB(ACEI不耐受),MI后:
Ⅰ级 继续醛固酮受体拮抗剂和β-B
NYHA 首选ACEI或ARB( ACEI 不耐受) 根据液体潴留程度
Ⅱ级 +β-B 调整利尿剂剂量
MI后:醛固酮受体拮抗剂
NYHA 继续ACEI,+ARB; 如ACEI不耐受,单 仍有症状,增加利尿剂
Ⅲ级 用ARB,继续β-B+ 醛固酮受体拮抗剂 剂量,加用洋地黄
NYHA 继续ACEI /ARB 增加利尿剂,洋地黄
Ⅳ级 继续β-B 考虑短期正性肌力
继续醛固酮受体拮抗剂 药物,支持
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