冠心病是一种多危险因素所致的慢性疾病,血脂异常是其最重要的危险因素。血脂代谢异常不仅与动脉粥样硬化的发生、发展密切相关,而且在心血管事件的发生中也起重要作用。
他汀类药物对冠心病一级预防(WOS、AFCAPS/TEXCAPS)和二级预防(4S、CARE、LIPID)临床试验证实,该类药物通过调整血脂可以明显减少心血管事件的发生,降低心血管病死亡率及总死亡率。此外,冠状动脉粥样硬化斑块减退方面的研究(MAAS、PLAC-I、MARS)也表明,通过使用他汀类药物可使部分冠状动脉粥样硬化斑块进展减慢或回缩。
他汀类药物延缓冠状动脉粥样硬化进展、防治心血管疾病的作用靶点是当前研究热点,主要集中在以下3方面:
降低LDL-C:防治心血管疾病的首要目标
至今包括动物实验、实验室研究、流行病学调查和高胆固醇血症相关基因等方面的研究均支持低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高是冠心病的主要病因之一。尤其是近年发表的临床试验结果也一致表明,降低LDL-C能明显减少冠心病的危险性。因此,降低LDL-C是防治心血管疾病的关键一环。
近年来,通过一系列大规模临床试验证实,他汀类药物调脂治疗尤其是使LDL-C降低,是冠心病防治中最有效的一项措施。1994年的4S研究首次明确他汀调脂治疗在降低LDL-C的同时,可以显著降低血脂异常患者死亡率高达30%,并同时减少心梗的发生及冠脉血运重建的必要。从此,关于他汀治疗改善患者预后的研究不断涌现,国际上多项用他汀类防治冠心病的大规模临床试验均取得了巨大成功。
目前,多数血脂异常防治指南都主张将冠心病患者的LDL-C降至2.6 mmol/L(100 mg/dl)作为目标值或降低30%~40%。虽然不同剂量的不同他汀类药物调节血脂的能力不同,但现有他汀类药物都有能力将LDL-C水平降低30%~40%。(图1)
图1 现有他汀类药物都有能力将LDL-C水平降低30%~40%
以氟伐他汀为例,很多研究已经证明,给予氟伐他汀(20~80 mg/d)治疗可显著降低LDL-C达22%~36%。如在ALERT研究中,氟伐他汀治疗可使LDL-C降低32%;而在LIPS研究中,氟伐他汀治疗的患者平均LDL-C水平达到了指南要求的100 mg/dl以下。若有必要,与其他降脂药物联合应用可进一步降低LDL-C。现有研究对氟伐他汀与考来烯胺、colesevelam以及依折麦布合用时的疗效都进行了评价,结果显示,氟伐他汀与这些药物联合治疗可使LDL-C水平进一步降低15%~20%。
升高HDL-C:减少心血管事件的关键环节
大量的流行病学研究已充分证明,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)是冠脉疾病的重要独立危险因素。HDL-C水平与冠心病的危险性之间呈持续的反比关系,独立于LDL-C及VLDL-C水平,亦独立于冠心病的非血脂性因素。据统计,血清HDL-C每增加0.4 mmol/L(15 mg/dl),则冠心病危险性降低2%~3%,因此升高HDL-C在冠心病的防治中意义重大。
研究表明,各种他汀类药物对HDL-C的影响不尽相同。PROBE研究比较了氟伐他汀80 mg和阿托伐他汀20 mg每日一次治疗对2型糖尿病和低水平HDL-C患者血清HDL-C的影响。治疗3个月后的结果显示,氟伐他汀80 mg与阿托伐他汀20 mg相比,在降低LDL-C水平上无显著差异,但氟伐他汀80 mg比阿托伐他汀20 mg显著升高2型糖尿病患者的HDL-C和apoA-1(图2)。该研究提示,无论是氟伐他汀80 mg还是阿托伐他汀20 mg治疗,都可使LDL-C和apoB平均水平达到靶目标(LDL-C≤100 mg/dl,apoB≤100 mg/dl),但升高HDL-C的作用,氟伐他汀明显优于阿托伐他汀。
图2 氟伐他汀较阿托伐他汀显著升高HDL-C和apoA-1
脂蛋白与冠状动脉粥样硬化(LCAS)研究分析了氟伐他汀对低水平HDL-C患者心血管事件的影响,结果显示氟伐他汀可明显延缓低HDL-C患者的病变进展,治疗2.5年后,最小管腔直径(MLD)仅减少0.065 mm,而安慰剂组为0.274 mm(P=0.0004)。而且,氟伐他汀组无事件生存率也较安慰剂组显著降低,提示氟伐他汀能显著降低HDL-C较低患者临床事件的发生。
进一步的分析表明,在高或低HDL-C患者中,LDL-C的降低幅度相似,说明氟伐他汀对低基线HDL-C患者的临床益处不能完全由LDL-C降低来解释。其所显示的影像学和临床益处,很可能与HDL-C浓度显著增加相关(与安慰剂相比升高9.2%),或是与氟伐他汀能减少富含甘油三酯的颗粒相关,这些颗粒在低HDL-C的患者中常常是增加的。
该亚组分析具有重要的临床意义,因为临床上常见到许多冠心病患者无LDL-C的明显升高,但却有HDL-C降低。试验证实,这些患者可从氟伐他汀治疗中获得显著的临床益处。而且,当氟伐他汀需要与贝特类或烟酸类药物合用以进一步提高HDL-C时,氟伐他汀良好的安全性记录使其可以与其他药物广泛联合。如在肥胖患者中,氟伐他汀与奥利司他合用时与氟伐他汀单剂使用比较,可更显著地提高HDL-C水平,并降低甘油三酯浓度。
稳定斑块:不容忽视的降脂外效应
目前对他汀类药物的认识已不仅仅限于降低血脂,而是进一步深入到斑块水平的探索。他汀类药物可通过有效抑制胆固醇合成,降低斑块中的脂质含量,从而稳定并缩小粥样硬化斑块,但治疗早期的有益效应,远非单独由血脂水平变化引起。从临床研究到基础研究,越来越多的证据显示,他汀类药物的治疗几乎影响到与斑块稳定性有关的所有机制:除降低斑块脂质成份含量外,还可通过直接的抗氧化作用减轻氧化LDL免疫反应、减少斑块中细胞死亡、减轻炎症细胞聚集浸润等炎症反应、减少斑块基质金属蛋白酶(MMPs)合成并增加金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)的表达,从而减少胶原的碎裂。
氟伐他汀作为第一个人工合成的他汀类药物,不仅调脂疗效和安全性已在大规模人群中得到验证,而且降脂外的多效性作用也日益明确。
1. 改善内皮功能
近年来的研究普遍认为,内皮损伤是动脉粥样硬化的扳机过程,多种危险因素通过对内皮的损伤而启动或加重动脉粥样硬化的病理过程,如吸烟、氧化应激、高血压和高血糖等。
氟伐他汀可改善高胆固醇血症患者及肾移植患者的内皮依赖性血管舒张。在冠心病或高胆固醇血症患者中使用氟伐他汀,也可增加冠状动脉血流储备和心肌灌注,改善主动脉顺应性。
Ichihara等人观察了氟伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和非他汀降脂药长期治疗对高血压合并高血脂患者动脉僵硬度的影响。随访12个月的结果显示,脉搏波速率(PWV)在普伐他汀组和非他汀降脂药组无改变,辛伐他汀组短暂下降,只在氟伐他汀组显著降低(图3),提示氟伐他汀长期治疗可改善患者大动脉顺应性。
2. 抑制MMPs表达、稳定或缩小斑块
斑块的破裂常发生于侧翼,此处巨噬细胞聚集并分泌MMPs,削弱薄纤维帽。最近的研究显示,氟伐他汀能抑制MMP-9(明胶酶-B)和MMP-1(间质胶原酶)的表达。另外,体外研究表明,给予氟伐他汀可降低动脉粥样硬化新生斑块的形成。
临床研究亦证实,氟伐他汀可延缓动脉粥样硬化的进展。HYRIM研究比较了氟伐他汀与生活方式干预对高血压患者颈动脉内膜中层(IMT)厚度和左室质量的影响。结果显示,生活方式干预对IMT和左室质量均无影响,而氟伐他汀治疗4年,显著延缓IMT和左室肥厚的进展。
3. 避免LDL氧化
多项研究显示,氟伐他汀在体外可保护LDL,避免其被氧化。此外,在最近的一项研究中,接受氟伐他汀治疗的患者体内LDL氧化的生物标记物——抗氧化LDL抗体显著降低,而普伐他汀组则无改变。可能的机制包括对氧化物的直接清除作用,及氟伐他汀与LDL表面磷脂的直接结合导致结构改变,以防止自由基进入脂蛋白颗粒的核心。
此外,氟伐他汀还具有降低细胞黏附,免疫调节,减少胆固醇酯化,抑制平滑肌细胞增生和移行等作用。C反应蛋白(CRP)是重要的炎症因子,一些研究显示,其对心血管事件的预测价值甚至超过LDL-C。氟伐他汀可使高脂血症患者CRP水平降低16%,提示其可能具有一定抗炎作用。表1简单总结了氟伐他汀的主要降脂外效应。
总 结
总之,他汀类药物上市十多年来,大型的临床试验已证实其在心血管病的一级和二级预防中安全有效,因而成为高脂血症患者应用最广泛的药物。其在不同血脂水平的患者中所取得的显著效果,不能仅仅用降脂作用来解释,因此降脂外效应不容忽视。随着研究的日益深入,他汀类药物已经从单纯的降胆固醇药物演变成预防和治疗心脑血管疾病的重要基础策略。
表1 氟伐他汀的降脂外效应
1. 改善斑块稳定性,降低心肌梗死后心脏重构
2. 保护LDL,避免其被氧化
3. 改善内皮功能
4. 降低细胞黏附
5. 免疫调节和抗炎作用
6. 降低LDL的酯化作用和聚集
7. 抑制平滑肌细胞增生和移行
8. 抑制肾小球膜细胞和肾小球细胞外基质增生
9. 降低血小板的聚集
10. 改善纤溶系统
11. 抗肿瘤和抗转移作用
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