随着人们对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)认识的不断深入,血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)已成为一类重要的高血压治疗药物。几项大型研究表明,与其他几类抗高血压药物相比,ARB对合并糖尿病、慢性肾病或心衰的高血压患者有更大的益处。日本三共株式会社研制的奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil, 美国的商品名是Benicar®,美国以外国家的商品名是Olmetec®、傲坦®。以下简称OM)是该类药物中最新的一员。该药于2002年4月获美国FDA批准上市,2006年4月获得中国SFDA的生产许可。与其他ARB相同,OM通过选择性拮抗RAAS的主要升压因子血管紧张素Ⅱ与血管平滑肌AT1受体的结合而发挥降压作用。多项临床试验表明,该药无论单独使用或与其他药物合用,均有较好的降压效果,且耐受性良好,显示出很好的应用前景。
药代动力学
OM口服给药后在肠壁内快速完全(100%)转化为活性代谢物奥美沙坦,故在血浆内未能检测到原形药物。本品在10~160 mg剂量范围内呈线性药物动力学特征。每日给药1次,血药浓度5天后达稳态,体内未见蓄积。
口服给药后,血药浓度于1.4~2.8 h达峰值,生物利用度26%,食物对其吸收没有影响。蛋白结合率为99%,分布容积17 L。动物实验表明,奥美沙坦几乎不能透过血脑屏障,但可透过胎盘进入胎儿体内,少量经大鼠乳汁分泌。OM完全在肠道代谢,细胞色素P450酶系未参与其代谢过程。给药剂量的35%~50%经肾排泄,50%~65%经胆汁排泄。肾清除率为0.5~0.8 L/h,全身清除率为1.3 L/h,消除半衰期为12~18 h。
在老年人(≥65岁)、肝功能或肾功能轻中度损害患者,奥美沙坦的血浆药物峰浓度(Cmax)和(或)药时曲线下面积(AUC0-24h)比健康年轻人增高,但仍比80 mg剂量所产生的血药浓度低几倍。重度肾功能损害[肌酐清除率(CLcr)<20 ml/min)患者,多次给药后AUC约为肾功能正常人的3倍。没有对接受血液透析的患者进行研究。
临床研究
OM的降压效果在14项Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中得到了证实。在这些试验中5000多例患者被随机分组,其中3500多例接受OM治疗。大约有一半患者长期服药,包括800多例服药6个月以上、500多例服药1年以上、360多例服药2年(包括60例≥75岁的患者)。
2.1单药治疗
安慰剂对照试验
7项在欧美进行的随机、双盲、安慰剂对照试验证实,OM在2.5~80 mg范围内每日口服给药1次对轻中度高血压具有显著效果。共计2693例患者被纳入意向治疗分析,其中2145例接受OM,548例接受安慰剂。受试者坐位舒张压(SeDBP)为100~115 mmHg。治疗6~12周后,OM组患者的SeDBP和坐位收缩压(SeSBP)平均下降了9.6~14 mmHg和11.3~18 mmHg,安慰剂组受试者的SeDBP和SeSBP平均下降了6.2 和5.6 mmHg(P<0.001)。在进行24 h动态血压监测(ABPM)的试验中,OM各剂量组的24 h平均、日间和夜间DBP和SBP相对基线的改变值与安慰剂组相比均有统计学差异(P≤0.009)。接受OM患者的DBP控制率(即SeDBP<90 mmHg)显著高于安慰剂组(分别为38%~51%和23%,P<0.001);相似地,SBP控制率(SeSBP<140 mmHg)也高于安慰剂组(分别为35%~42%和16%,P<0.001)。OM的SeDBP响应率(56%~72%,定义为SeDBP<90 mmHg或较基线下降10 mmHg以上)及SeSBP响应率(56%~68%,定义为SeDBP<140 mmHg或较基线下降15 mmHg以上)也均显著高于安慰剂组(SeDBP 37%,SeSBP 30%)。这些数据提示大约有50%轻中度高血压患者在≥10 mg剂量下将达到DBP<90 mmHg的目标。研究中观察到了剂量依赖性的降压效果,但剂量大于40 mg时未见更大效果。每日给药2次的效果并不优于每日给药1次。一般在服药1周后显效,2周即达最大降压作用。
有效药物对照试验
氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦
在两项多中心、双盲、随机平行分组的Ⅲ期临床试验中,研究者在共计316例轻中度高血压患者(SeDBP 95~114 mmHg)中,对OM(160例)与氯沙坦钾(156例)进行了比较,二者的起始剂量分别为10 mg和50 mg。在第4、12、16和20周,血压未得到控制[平均SeDBP≥90 mmHg和(或)DBP较基线下降<10 mmHg]的受试者如仍在接受起始剂量,则将OM剂量增至20 mg,氯沙坦钾增至100 mg;如他们已增加剂量,则合用氢氯噻嗪(HCTZ)12.5 mg(可上调至25 mg)。结果在第12周时,在所有接受单药治疗的病人中,接受OM的患者SeSBP和SeDBP下降幅度(14.9 mmHg和10.6 mmHg)显著大于氯沙坦钾组(11.6 mmHg和8.5 mmHg,P<0.05)。与氯沙坦钾组相比,OM组患者需要上调剂量或合用HCTZ的比例较低。
在另外一项多中心随机双盲研究中,研究者比较了588例患者常用ARB药物起始剂量的降压疗效,包括OM(20 mg)、氯沙坦(50 mg)、缬沙坦(80 mg)和厄贝沙坦(150 mg),每日给药1次。经4周安慰剂导入期后,受试者接受治疗8周并监测血压。结果表明,在主要疗效指标——上肢SeDBP下降幅度方面,OM(11.5 mmHg)组显著优于氯沙坦(8.2 mmHg)、缬沙坦(7.9 mmHg)和厄贝沙坦(8.9mmHg)组。四种药物使上肢SeSBP降低了8.4~11.3 mmHg,无显著差异。OM的平均24h DBP和SBP下降值显著大于氯沙坦和缬沙坦,与厄贝沙坦无统计学显著差异。在次要疗效指标,即平均24h动态BP<130/80 mmHg、平均日间动态BP<135/85 mmHg、平均夜间动态BP<120/75 mmHg的达标率方面,OM显著优于氯沙坦钾或缬沙坦;与厄贝沙坦相比,OM达标率更高,但差异未达到统计学显著性。OM可维持较低的清晨期血压。一项有643例可评估的中至重度高血压患者(平均DBP在100~120 mmHg; 平均SBP>150 mmHg)的研究显示,治疗8周时,OM 20 mg/d降低24h血压的疗效比坎地沙坦8 mg/d更强(P≤0.05)。多数患者在治疗1周或2周后即已表现出优于坎地沙坦的疗效。
氨氯地平、非洛地平
一项随机双盲研究比较了OM与氨氯地平在轻中度高血压患者达到动态BP目标的情况。440例入组患者分别接受OM(20 mg/d)、氨氯地平(5 mg/d)或安慰剂,疗程8周。结果表明,OM和氨氯地平的主要终点——治疗第8周时平均24h动态DBP相对基线的变化相近,均显著优于安慰剂(7.7、7.0和1.4 mmHg,P<0.001)。以更严格的指标——达到动态DBP<85 mmHg或动态SBP<130 mmHg的受试者百分数进行评价时,OM(48.0%和33.9%)显著高于氨氯地平(34.3%, 和17.4%)或安慰剂(11.1%和3.7%)。
另一项在轻中度高血压患者进行、以治疗第12周的平均SeDBP谷值为主要指标的研究显示,OM(20~40 mg o.d.)的效果与非洛地平(5~10 mg o.d.)相似。
阿替洛尔、卡托普利
既往试验表明,OM(10~20 mg o.d.)与阿替洛尔(50~100 mg o.d.)治疗12周对轻中度高血压患者有相似的降低SeDBP效果。
在轻中度高血压患者,OM 5~10 mg o.d.加安慰剂o.d.在SeDBP谷值相对基线的变化和SeSBP谷值相对基线的变化两方面均优于卡托普利12.5~25 mg b.i.d.。
2.2 联合治疗
一项随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、析因设计的多中心研究在502例受试者(平均SeDBP为100~115 mmHg)评估了OM与HCTZ合用的疗效和安全性。受试者分别接受安慰剂、OM单药治疗(10、20或40 mg/d)、HCTZ单药治疗(12.5或25 mg/d)或OM/HCTZ联合治疗。主要疗效指标是第8周时平均SeDBP谷值相对基线的变化。结果表明,与OM或HCTZ单药治疗相比,联合治疗产生了更强的降压效果,作用随剂量增加而增强。安慰剂、OM/HCTZ 20/12.5mg和OM/HCTZ 40/25 mg使SeSBP/SeDBP谷值分别降低了3.3/8.2 mmHg、 20.1/16.4 mmHg 和26.8/21.9 mmHg。OM/HCTZ 40/25 mg组在第8周的响应率(SeDBP<90 mmHg或比基线下降10 mmHg以上)为92.3%。
上述研究结束后,340例受试者继续接受为期4个月的OM/HCTZ开放治疗,结果他们的血压由135.9/88.3 mmHg进一步降至129.8/84.6 mmHg,表明长期联合治疗不仅能够维持血压控制,而且能使其进一步改善。
2003年8月,OM/HCTZ复方制剂获美国FDA批准用于那些使用单药治疗不能获得理想降压效果的患者。
安全性
总的看来,OM具有很好的耐受性,不良事件(AE)发生率与安慰剂组相似,唯一一项发生率高于安慰剂组的AE是头晕(3% 对 1%)。AE通常轻微且短暂,与剂量、性别、年龄及种族无关。严重的AE有面部、嘴唇和喉咙的血管神经性水肿及横纹肌溶解,但罕见。
药物相互作用
OM不通过肝脏细胞色素P450酶系代谢,对P450酶亦无影响。因此,不会出现与P450酶抑制、诱导或代谢有关的药物相互作用。与地高辛或华法林未见明显的相互作用,合并应用抗酸剂氢氧化铝/氢氧化镁未明显改变OM的生物利用度。
麻黄和育亨宾碱可能会降低ARB的效果,建议不要与OM合用。
适应证、用法用量与注意事项
奥美沙坦酯适用于年龄≥18岁高血压患者的治疗。
给药剂量应个体化。在血容量正常的患者,本品单药治疗的推荐起始剂量为20 mg,每日1次。对经2周治疗后仍需进一步降低血压的患者,剂量可增至40 mg。老年人、轻中度肝肾功能损害患者无需调整剂量。但有研究者提出重度肾功能不全(CLcr<20 ml/min)和中度肝功能不全(Child-Pugh评分7~9)患者的最大剂量不应超过20 mg。对可能的血容量不足患者(如接受利尿剂治疗的患者,尤其是肾功能损害患者),必须在密切的监护下使用本品,可以考虑使用较低的起始剂量。肾动脉狭窄、重度心功能衰竭、重度低血压、高血钾、血管神经性水肿患者使用本品时应谨慎。
在妊娠期使用直接作用于RAAS的药物可能引起胎儿损伤甚至死亡。因此,强烈建议在妊娠期禁用本品。如果在用药期间发现妊娠,应尽快停药。
目前尚不清楚奥美沙坦是否经人乳分泌。由于本品对哺乳的新生儿具有潜在的不良影响,必须权衡利弊以决定是否中止哺乳或停药。
小 结
奥美沙坦酯是ARB类药物的最新成员。它具有较理想的药物动力学特性:吸收不受食物影响;药物相互作用少;双通道排泄,受肝肾功能影响小;半衰期长,可以每日1次给药。临床试验表明,奥美沙坦酯的疗效与同类或其他类的抗高血压药物相同或更优;耐受性良好。因此,奥美沙坦酯是一个安全有效的高血压治疗药物。目前正在日本和香港进行的大规模ORIENT研究及在欧洲进行的ROADMAP研究将进一步明确本品的体内靶器官保护作用。
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