目前,卒中已成为全球性的常见病和多发病,卒中死亡率位居各类疾病死亡的前列,卒中的预防和治疗成为医学界的热点话题之一。卒中的二级预防涉及很多方面,如纠正危险因素,包括戒烟、控制血压、调整血脂、治疗糖尿病等;此外,还有一类重要的治疗手段,即抗血小板治疗。阿司匹林被称作经典的抗血小板药物,而新一代抗血小板药物氯吡格雷(波立维)自问世以来,相关的临床试验层出不穷,涉及不同危险分层的患者群及各种动脉粥样硬化血栓形成疾病。波立维最新临床试验CHARISMA的研究结果于2006年3月在美国心脏病学会(ACC)年会上正式公布,随后在4月24-28日, 赛诺菲安万特制药公司特邀美国著名神经科专家J Donald Easton教授,分别在广州、上海、北京三地,向我国专家解读了CHARISMA研究,并就如何长期降低高危脑血管病患者的血栓形成事件作了进一步阐述,现将会议内容简述如下,以飨读者。
卒中是一种全球普遍存在的严重疾病,在多数地区都是导致死亡的第二或第三位重要原因。年龄是卒中一个非常重要和独立的危险因素。随着人口寿命的延长及高龄人口的增加,卒中的患病率也将明显增加。
缺血性卒中、心肌梗死(MI)或外周动脉疾病(PAD)具有共同的病理生理基础,即它们都是动脉粥样硬化血栓形成事件的主要临床表现。这些不同事件相互重叠,即发生一种事件的患者,再发或发生其他事件的危险亦显著增加。例如新近发生心肌梗死的患者未来再发的危险将增加5~7倍,而其发生卒中的危险也会增加3~4倍。同样,新近发生卒中的患者再发卒中的危险增加9倍,其发生心肌梗死的危险也会增加2~3倍(表1)。
一项对卒中患者长期死亡原因的小样本分析结果显示,经过平均长达5年的随访后,18%的患者因为再次卒中而死亡,但仍有近40%的患者因心血管原因死亡。因此,神经科医生除了要关注卒中本身外,亦要铭记卒中人群同时也是其他缺血事件的高危人群。
除年龄外,高血压、血脂异常、吸烟和糖尿病是卒中最重要的另外四个危险因素,这与心脏缺血事件的危险因素完全相同。卒中的危险因素对血栓事件的影响体现在两方面,一是危险因素的数量会影响疾病的严重程度。以冠脉为例, 研究显示,当动脉粥样硬化斑块覆盖冠脉内膜面积达60%时,即开始发生冠脉缺血事件。当正常人的血浆胆固醇水平为 200 mg/dl(5.17 mmol/L)且无任何危险因素时,他将在70岁时发生缺血事件。但如果同时有其他危险因素,如吸烟、高血压、糖尿病时,则患者发生事件的年龄迅速提前,每增加一种危险因素,发生事件的时间将提前10年。另一方面,每种危险因素的严重程度也会影响疾病的严重程度:以血浆胆固醇水平为例,上述患者的血浆胆固醇水平每增加50 mg/dl,则患者发生事件的时间就提前10年。其他危险因素也都可以观察到相同的趋势,因此必须尽可能降低上述危险因素。
卒中的二级预防除控制上述危险因素外,还必须积极采用抗血小板治疗。阿司匹林(ASA)是最早用于临床的抗血小板药物,具中等疗效, 也被作为抗血小板治疗的金标准。抗栓研究协作组对涉及近14万例患者的300多项随机试验进行了荟萃分析。结果显示,阿司匹林可使非致死性卒中的相对危险降低25%,使非致死性心肌梗死减少1/3,使血管性死亡减少1/6,最终使总血管事件减少25%。
继阿司匹林之后,另一种抗血小板药物噻氯匹定开始出现在临床。数项临床试验结果显示,在降低主要血管事件(卒中、心肌梗死或血管性死亡)方面,噻氯匹定较阿司匹林更有效——进一步降低主要血管事件达12%。需强调的是,在这些20年前的临床试验中,噻氯匹定与阿司匹林的再发事件率都在20%左右,而在近年的各种研究中,两者的再发事件率均明显降低,原因是目前的患者比20年前的患者除得到更积极的抗血小板治疗外,还得到了更严格的控制血压、血脂、血糖的治疗。
氯吡格雷是新一代抗血小板药物,其作用机制与噻氯匹定类似,但疗效优于噻氯匹定,尤其是安全性更佳。CAPRIE研究是早期最经典的氯吡格雷与阿司匹林的对照研究。该研究共纳入19000多例近期缺血性卒中、近期心肌梗死或症状性外周动脉疾病患者。结果显示,氯吡格雷组较阿司匹林组再发事件的相对危险降低了8.7%。对CAPRIE研究作进一步分析——单独分析两组中约4500例近期有严重心肌梗死或卒中、具高危因素、高风险的患者,结果显示,氯吡格雷组较阿司匹林组相对危险下降达14.9%(P=0.045),比总体人群事件降低的8.7%要下降更多(图1)。据此可以说明,患者越高危,越易再发,接受氯吡格雷治疗的获益就越明显。CAPRIE研究的安全性数据显示,氯吡格雷组与阿司匹林组的严重粒细胞减少及颅内出血不良反应发生率类似;而消化道出血及溃疡发生率氯吡格雷组显著低于阿司匹林组,这为氯吡格雷安全性提供了强有力的依据。
由于急性冠脉综合征(ACS)和缺血性卒中都有共同的病理生理基础,即动脉粥样硬化血栓形成,而且已有研究证实阿司匹林对这些疾病同样有效,因此可以预期氯吡格雷有同样的效果,而在CURE研究中也的确证实了这一点。CURE研究观察了氯吡格雷在ACS患者中的治疗获益。结果证实,联合应用氯吡格雷与阿司匹林较单用阿司匹林可进一步降低缺血事件(心肌梗死、卒中或心血管死亡)的相对危险20%。
CURE研究还分析了不同剂量的阿司匹林与严重出血的关系。该研究采用的阿司匹林剂量从75~325 mg不等,按加用阿司匹林的剂量将患者分为3组:<100 mg/d组,101~199 mg/d组及>200 mg/d组,随着阿司匹林使用剂量的增加,主要出血事件亦明显增加,且>200 mg/d组的出血事件发生率几乎是<100 mg/d组的1倍(3.7%对比1.9%)。此外,单用阿司匹林>200 mg/d组的出血事件发生率大于阿司匹林<100 mg/d+氯吡格雷组(3.7%对比3.0%),说明增加阿司匹林剂量是出血事件增加的最重要原因(图2)。
图2 阿司匹林不同剂量与ACS患者严重出血事件的关系
另一项在经皮冠脉介入术(PCI)患者中进行的试验——CREDO研究也证明,在阿司匹林基础上加用氯吡格雷与单用阿司匹林相比,可使事件发生的相对危险下降27%,二者具有显著差异,而且这种获益在急性期开始氯吡格雷治疗的极早期就已显示出来,并持续1年(图3)。
图3 氯吡格雷用于PCI患者的长期获益
COMMIT(CCS-2)心脏研究是在中国进行的、针对45000多例急性心肌梗死患者的大型氯吡格雷临床研究,比较了单用阿司匹林与氯吡格雷联用阿司匹林的疗效。结果显示,联合治疗较单用阿司匹林可使死亡、再发心肌梗死或卒中的相对危险降低9%,其中最主要是因为死亡的相对危险下降了7% 。尽管COMMIT研究中患者仅接受了平均16天的治疗,但该研究结果显示,在这么短的试验期间,联合治疗组较对照组患者的死亡事件仍减少了1%(图4)。
图4 氯吡格雷对死亡、再发心肌梗死或卒中的疗效
CLARITY是在ST段抬高的急性心肌梗死患者中进行的研究。受试患者以阿司匹林和溶栓作为基础治疗,一组加用氯吡格雷,另一组加用安慰剂。结果显示,加用氯吡格雷后总体事件(动脉闭塞、死亡或心肌梗死)发生率降低达36%,且30天的研究终点显示卒中事件率的降低尤为显著(图5)。
图5 CLARITY研究结果
MATCH研究是一项大样本的缺血性脑血管疾病治疗的临床研究:近3个月内有过缺血性脑卒中或一过性脑缺血发作(TIA)加至少一个危险因素的患者,被随机分成两组,一组在氯吡格雷基础上加阿司匹林75 mg,另一组单用氯吡格雷,每组各有3800例患者。MATCH是目前第一项和唯一一项阿司匹林联用氯吡格雷与单用氯吡格雷而非阿司匹林的对比试验。由于所有患者均接受了以氯吡格雷为基础的治疗,因此该研究是对阿司匹林的研究;而在前述研究中,所有患者均接受了以阿司匹林为基础的治疗,因此都属于对氯吡格雷的研究。MATCH研究结果显示,加用阿司匹林后与单用氯吡格雷相比,使意向治疗(ITT)相对危险降低6.4%,实际用药治疗的相对危险降低10%,但均未显示出显著性差异。安全性方面,单用氯吡格雷组致死性出血发生率为1.3%,严重出血发生率为0.6%,加用阿司匹林后致死性出血事件增加了1倍达到2.6% ,严重出血增加了3倍达到1.9%。单用氯吡格雷组颅内出血的发生率为0.7%,联用阿司匹林后发生率增加了近50%,达到1.1%。
(高蓉 整理 上海华山医院神经科 付建辉 审校)
(未完待续)
|
