(续7月6日第16版)
三、阿仑膦酸钠
有预防骨质疏松的良好作用
Hosking等报告了1609例绝经后健康妇女的双盲、随机和安慰剂对照临床研究,即早期绝经后干预试验(The Early Postmenopausal Intervention Cohort study,EPIC)。研究对象为绝经至少超过6个月,年龄45~59岁,骨密度(BMD)值均不低于T-Score-2.0,均无椎体骨折史的妇女。研究对象被分为三大组:第一大组有435例,被随机、双盲分成阿仑膦酸钠(ALN) 2.5 mg/d组、5 mg/d组和安慰剂对照组;第二大组为雌激素/孕激素组(E/P组),共110例,又被分为结合雌激素(CEE)0.625 mg/d加甲羟孕酮(MPA)5 mg/d组和17-B雌-醇(E)1~2 mg/d加炔诺酮(NEA)0~1 mg/d组;第三大组为不愿服用或有服用雌激素禁忌征的绝经后妇女,共1174例,被随机、双盲分成ALN 2.5 mg/d组、5 mg/d组和安慰剂对照组。2年结果显示,腰椎、总髋部和全身的BMD与基线值比较,安慰剂组分别降低-1.8%、-1.4%和-1.8%;ALN 5 mg/d组分别增加+3.5%、+1.9%和+0.7%,ALN 2.5 mg/d组增高的幅度低于10 mg/d组,CEE/MPA和E2/NEA组分别增高+4.0%±5.1%、+1.8%±3.2%和+1.2%±2.6%。与药物可能有关的不良反应中,安慰剂组占11%,ALN 5 mg/d组占12%,而E/P组高达87%。研究初步表明,在绝经后健康妇女,ALN 5 mg/d治疗可能具有与雌激素一样的维护骨量作用(JBMR 1996,11:s133;NEJM 1998,338:485-492.)。
随后Ravn等总结了该研究(EPIC)4年的临床结果,并观察了ALN服用2年后停药的病例。E/P组和ALN 5 mg/d组的BMD值在椎体、总髋部和全身部位均有增加,其中E/P组中的E2/NEA组增高最多;CEE/MPA组与ALN 5 mg/d组比较,椎体部位的增加最明显,但总髋部与全身BMD的增加程度相同;E2/NEA组在椎体和总髋部增加程度高于ALN 5 mg/d组,但总髋部相同,安慰剂组的BMD均明显减少(表1)。
4年结果表明,ALN 5 mg/d和两种雌激素和孕酮治疗都能有效保护BMD,在原已服用ALN 2年后停服的近500例患者骨量又重新出现丢失(Ann Intern Med 1999,131:935-942.)。
在EPIC研究4年的基础上,又对接受ALN和安慰剂的585例病人再继续观察2年共6年,所有接受雌激素/孕酮的患者都停止治疗。接受ALN连续治疗6年患者的椎体、大转子和总髋部的BMD都在原有基础上继续增高(P<0.001),而安慰组则持续下降,在接受ALN 5 mg/d 4年后停服组的患者,BMD又重新出现下降,而服用雌激素/孕酮4年后停止治疗患者的骨丢失速率更快于ALN停止治疗组(J Clin Endocrinol Metab 2004,89:4879-4885.)。
四、阿仑膦酸钠对骨转换的调节作用
旧骨不断吸收和新骨不断形成的骨转换状态是成年后骨代谢的主要形式。目前抗骨质疏松药物的作用机制均在抑制骨吸收或增加骨形成方面发挥作用,抑制过快的骨转换频率,保证骨基质有充分矿化时间,以达到增强骨强度的目的。ALN是一种中强度抑制骨吸收的药物。
在应用ALN 10 mg/d治疗绝经后骨质疏松症长达5年的临床研究中,尿骨吸收标志物脱氧吡啶啉(DPYD)和I型胶原N端肽(NTX)分别较基线水平降低50%和70%(NTX下降在ALN 5 mg/d组为76%和10 mg/组为78%),骨形成标志物骨钙素(BGP)、骨特异性碱性磷酸酶(BALP)和血清总碱性磷酸酶(TALP)在用药后6 ~ 12个月即达到平台状态(绝经前健康妇女正常参考值范围内);在已服ALN后停服5年的患者,骨转换标志物在原抑制状态上中度升高,但尚未超过正常参考值;在服过ALN 5年后再停服5年的患者,无论是在治疗骨质疏松症的研究还是FLEX研究中,骨转换指标仍停留在抑制状态(J Clin Endocrinol Metab 2000,85:3109-3115.;NEJM 2004,350:1189-1199.)。
在预防绝经后健康妇女骨质疏松症研究中,ALN 5 mg/d治疗者的骨转换标志物(NTX、BGP、BALP)快的在服药后1个月、一般在3~6个月达到平台状态,在整个用药期间持续稳定,即使停药4年后,尿NTX仍明显低于安慰剂水平(Ann Inter Med 1999,131:935-942.)。
ALN治疗后明显的骨转换抑制状态对间歇的甲状旁腺激素疗法仍显示有反应,至少使抑制的骨形成出现部分恢复(NEJM 2003,349:1207-1215.)。
ALN长期使用的临床研究表明,无论是预防绝经后骨质疏松症的6年研究,还是治疗骨质疏松症的10年研究,或是抗骨折研究的9~10年观察,都显示ALN能将异常的骨转换矫正到合适状态。
五、阿仑膦酸钠的安全性问题
在ALN长期治疗骨质疏松症的过程中,药物不良反应主要发生在胃肠道、骨骼和其他一些方面,有的属于潜在的可能性,还需要继续论证。
胃肠道方面的安全性
口服双膦酸盐类包括阿仑膦酸钠、羟乙基双膦酸盐、帕米膦酸盐、替洛膦酸盐和利塞膦酸盐等,都有引起上消化道黏膜损伤从而导致恶心、呕吐、上腹痛、食道炎和消化不良等症状的报道。在骨质疏松症的老年妇女和原有消化道症状如胃部不适的老年人中,上腹痛、烧心和反酸等症状很常见,一组45~75岁病人的流行病学调查显示,上述症状的患病率分别达19%、39%和46%(Gastroenterology 197,112:1448-1456.)。许多老年人在服用非类固醇类抗炎药时,出现上消化道不适症状的发生率为平时的2 ~ 3倍。服用任何药物都有可能增加上消化道的不适症状。
根据ALN抗骨折的临床研究(FIT试验),上消化道症状尤其是胃部不适和腹痛在老年妇女中很常见。但ALN组(6459例)与安慰剂组的发生率无统计学显著性差异。在平均3.8年的观察中,ALN组有3236例,安慰剂组有3223例。入组前已有上消化道病史者分别为14.0%和14.6%,其中有穿孔、溃疡和出血病史者分别为4.3%和5.0%,有食管疾病史者分别为2.1%和2.5%。在FIT试验终末,上消化道不良事件的累积发生率在ALN组和安慰剂组分别为47.5%和46.2%。最常见的症状是胃部不适感,分别有18.2%和19.1%(相对危险为0.94,95%可信区间为0.84~1.05),因严重上消化道不良反应而需住院治疗者分别有2.0%和1.8%(相对危险为1.10,95%可信区间为0.77~1.56),发生上消化道穿孔、溃疡或出血者分别有1.6%和1.9%(相对危险为0.86,95%可信区间为0.59~1.24)。食管方面的不良事件率分别为10.0%和9.4%(相对危险为1.06,95%可信区间为0.91~1.24),其中最常见的症状是反酸,分别是6.6%和6.1%(相对危险为1.06,95%可信区间为0.91~1.24),反流性食管炎分别是2.0%和2.2%(相对危险为0.90,95%可信区间为0.64~1.25),食管溃疡分别是0.7%和0.4%。各组均未发生致死性上消化道事件。即使在年龄较大老年妇女、以前有消化道病史者以及正在服用非类固醇抗炎药并有消化道损害的高危人群,在持续8~10年的研究中,ALN组与安慰剂之间的消化道事件发生率也无显著性差异(Arch Inter Med 2000,160:517-525;NEJM 2004,350:1189-1199.)。
在两项大型多中心研究中,因治疗相关的不良反应而退出的病人在ALN组(1.9%~7.4%)和安慰剂组(2%~6.8%)相似(Am J Med 1996,101:488-501.;Bone 1996,18:141-150.)。上消化道不良反应是最常见的退出原因。事实上,在1996年3月,世界范围内在47万例病人中共报道了199例与食管溃疡有关的不良反应(低于1%),其中51例较为严重,32例需住院治疗,内窥镜检查显示为化学性溃疡、渗出性炎症和食管壁增厚。在大多数病例中,不良反应均与未能服从推荐的服药指示有关,包括出现症状后未及时停药或以前存在食管不适(NEJM 1996,335:1016-1021.)。
骨骼的安全性
ALN是一种中等强度含氧原子结构的骨吸收抑制剂,强于帕米膦酸盐(PMI),弱于利塞膦酸盐(RIS)、伊班膦酸盐(IBN)和查莱膦酸盐(ZLN)。其骨骼的安全性问题,目前多数属潜在可能性或不确定性,需要在临床实践中继续观察,警觉地加以探明或证实这类药物是否可以或在什么种情况下容易产生骨毒性。
1. ALN在骨骼中的潴留问题
双膦酸盐(BPS)与羟磷化石牢固结合,半衰期很长,长期口服是否会导致过度积累呢?
口服ALN与其他BPS一样,生物利用度低。比较口服(5~80 mg)和静脉(0.25 mg)单剂给药后的尿排出率,估计绝对生物利用度为1%以下。在这些研究中,受试者禁食过夜,在进食前2小时给药。食物和二价离子如钙的存在可降低ALN在胃肠道吸收。实际上,用黑咖啡和橙汁(无钙)比用白开水(非矿泉水)服药,可使口服ALN的吸收率降低约60%。此外,将服药和进食的间隔时间从120分钟减少到30~60分钟,可使ALN的生物利用度下降达40%。相反,采用静脉给组织胺H2受体拮抗剂使胃内pH值从空腹时的2.0升高至6.0,可使ALN的生物利用度增加2倍。
ALN经口服或静脉给药后迅速被清除。输注[14C] ALN,时间超过2小时,则6小时后的血浆浓度下降95%,12小时后的血浆ALN不能被测出,72小时内尿中可发现约占剂量50%的ALN(Osteoporos Int 1995,5:1-3.;Osteoporos Int 1993,3:s13-s16.;Pharmacol Ther 1995,58:288-298.)。
BPS有三种类型的半衰期:(1)反映口服给药后药物从血流中清除的情况;(2)反映BPS从骨骼表面脱离(如,破骨细胞释放的或直接从骨骼中离开)并重新释放入血的半衰期;(3)留在原重吸收部位的BPS随骨骼重新形成而与骨骼结合。这种BPS和那些附着在骨骼表面的BPS可能会以不同的半衰期存在于不同的腔隙中,因此,BPS将以不同的速度释放,这可从给药后尿中的BPS分泌量与时间的函数上估计出来(JBMR 1997,12:1700-1707.)。
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