编者按 阿仑膦酸钠治疗骨质疏松症的疗效和安全性已越来越受到广泛关注。但迄今国内对该问题进行详细阐述的文献不多。为了让广大医师对该问题有更全面了解,本报特邀请在骨质疏松症防治方面有丰富经验的专家、上海华东医院的朱汉民教授撰文进行全面评价。本报将分3次刊出全文,敬请读者留意。
阿仑膦酸钠(Alendronafe,ALN)是目前在骨质疏松症的防治中广泛应用的药物,先后在1996年和2001年获美国FDA批准用于治疗绝经后骨质疏松症、糖皮质激素性骨质疏松症和男性骨质疏松症,在我国也已有10余年临床应用历史。由于该药疗效较好,许多抗骨质疏松药物也以ALN作为对照药物从不同方面来显示其不同的特点。因此,这种长期的和多形式的临床实践进一步加深了对ALN临床疗效和安全性的认识。
骨质疏松症是一种由骨强度下降导致骨脆性增加的代谢性骨病。目前开发和使用的抗骨质疏松药物都以提高骨强度为目的。骨强度评估的临床指标有骨折率和与骨强度密切相关的骨密度、骨转换状态和骨的构筑等因素。骨的几何形状属药物不可改变的因素,骨的基质成分属不可测的临床评估指标,因此对ALN的全部临床评估主要涉及骨折率、骨密度、骨转换状态、骨结构和安全性诸方面。
ALN的临床资料主要来自福善美(Fosamax)的研究,已有10年的绝经后妇女的临床统计。国内有同类产品,但缺少长期的临床总结资料。许多符合循证医学原则的临床观察都表明,ALN是一种防治骨质疏松症有效和安全的药物。
一、阿仑膦酸钠有明显提高
骨密度和改善骨转换状态的效用
Liberman等报告了994例绝经后骨质疏松症病人应用ALN的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。4组患者分别接受安慰剂连续3年、ALN每天5 mg连续3年、10 mg连续3年、每天20 mg连续2年随后每天5 mg持续1年的治疗。结果显示,治疗3年后,与安慰剂组比较,治疗组的椎体、股骨颈、大转子和全身部位的骨密度(BMD)分别增加8.8%、5.9%、7.8%和2.5%,在治疗后最初6月增加尤为明显。服用ALN 10 mg/d组在整个治疗过程中,BMD始终不断增加,并无出现停滞现象,新发椎体骨折危险降低48%,每例妇女椎体骨折平均个数降低63%,耐受性良好,不良反应发生情况与安慰剂治疗者类似(NEJM 1995,333∶ 1437)。
随后Favus等对上述临床研究中的726例病人再延长研究了2年,观察了ALN对骨量和骨转换的影响。每天10 mg治疗5年的结果显示BMD显著增加,与基线相比,椎体、股骨颈、大转子和全身的BMD分别增加9.4%±0.5%、4.8%±0.6%、9.1%±0.6%和2.2%±0.2%。与3年时的BMD相比,5年时的椎体和大转子BMD又分别增加0.94%±0.3%和0.88%±0.4%(P≤0.5),其他部位则维持原有水平。反映骨吸收速率的标志物尿Ⅰ型胶原N端肽(NTX)下降76%。在延长的研究中,接受ALN 5 mg/d和10 mg/d两组的药物不良事件类似,其中0.6%的患者因上消化道不良反应而中断治疗。在长达连续5年的治疗中,非椎体骨折率(以100病人-年计算)与最初治疗3年时类似,分别为2.4例和3.0例,低于同期观察的对照组(3.8例)。该文总结认为,绝经后妇女采用ALN 10 mg/d治疗5年,椎体和髋部的BMD持续显著增加,骨转换指标在治疗最初6年内下降,然后始终持续稳定在这一水平(JBMR 1997,12∶ s189)。
2000年Tonino等报告了ALN连续治疗7年的结果。资料来自最初Ⅲ期临床试验并再延长2年的病例,总计350例完成7年的连续观察(为最初参加随机对照总病例数的59%)。其中第一组113例接受5 mg/d治疗,第二组122例接受10 mg/d治疗,两组均连续治疗7年。第三组115例最初接受ALN 20 mg/d治疗2年,继而5 mg/d治疗3年,5年后终止ALN治疗。三组均每天补充钙500 mg。7年观察结果显示,椎体BMD在治疗5年的基础上又有明显提高。5 mg/d和10 mg/d两组分别提高1.5%和1.6%,髋部BMD在3年后未再增加(P<0.05)。如果与7年前治疗开始时BMD基线值比较,腰椎、大转子和股骨颈三部位的BMD在阿仑膦酸盐5 mg/d组分别提高8.2%、5.6%和2.6%,在10 mg/d组分别提高11.4%、9.5%和4.9%。骨密度总体提高,骨转换指标稳定在降低的水平上。第三组为连续接受阿仑膦酸盐治疗5年后终止服药,仅补充钙剂,再观察2年,期间椎体和髋部BMD无明显下降,但前臂和全身BMD有少量减少,分别为-0.8%和-0.5%,骨转换的标志物有中等程度增加,但仍在治疗前的基线值以下及绝经前妇女正常参考值范围内。研究者还对骨折发生率作了附加观察。第一、二和三组在治疗第5年的结果类似,椎体骨折率分别为6.2%、6.6%和7.0%,非椎体骨折率分别为7.1%、6.6%和7.8%。第6、7年的结果亦无明显差异。上消化道不良事件发生率三组亦类似。该研究的结论是,长达7年的ALN治疗有效,总体耐受性好,即使终止治疗后也未加速骨丢失,但持续用药的效果比短期用药者更好(J Clin Endocrinol Metab 2000,85∶ 3109)。
Bone等在2004年报告了绝经后妇女连续接受ALN治疗10年的报告。在连续治疗7年的基础上,247例患者延长临床观察3年,仍按原来方式分成三组:第一组为ALN 5 mg/d(78例)、第二组为10 mg/d(86例)和第三组为20 mg/d,连续治疗2年,然后5 mg/d连续治疗3年和安慰剂治疗2年(83例)。其中10 mg/d组腰椎、大转子、股骨颈和总髋部的BMD值与10年前基线值比较,分别增长13.7%、10.3%、5.4%和6.7%。第三组前5年服用ALN,后5年停服,腰椎部位的BMD值无明显改变,而总髋部、股骨颈、大转子、前臂部位的BMD值明显下降,但仍然明显高于10年前治疗开始时的基线值。服用10 mg/d组绝大多数患者的BMD值均较10年的基线值有不同程度的增加,如89%的患者总髋部BMD均增加。整个10年中,各组骨转换指标都降低,维持在绝经前妇女的参考值范围内(NEJM 2004,350:1189-1199.)。
二、阿仑膦酸钠有良好的抗骨折效用
骨折率是目前观察骨强度的最佳临床指标。1993年对阿仑膦酸钠进行了抗骨折效用的双盲、随机和安慰剂对照临床试验,又称骨折干预试验(Fracture Intervention Trial, FIT)(Osteoporos Tnt 1993,3:s29-s39.),观察了6459例年龄为55~80岁的绝经后妇女,其股骨颈BMD均<0.68g/cm2(T-Score—1.6)。临床试验分2组进行。
一组由Cumings等报告,纳入了4432例进入临床试验时未曾发生椎体骨折的患者,其中ALN治疗组为2214例(5 mg/d治疗2年,随后10 mg/d),安慰剂对照组为2218例,临床观察时间为4.25年。结果显示,ALN组的各部位BMD都显著高于对照组(P<0.001),临床骨折(指在观察期间被医师明确诊断的骨折)危险降低14%,但与对照组比较差异无显著性(相对危险为0.86,95%可信区间为0.73~1.01)。对于治疗开始时股骨颈BMD T-Score≤2.5的所有患者,ALN治疗组(107例)与安慰剂组(159例)比较,临床骨折的危险显著降低36%(相对危险为0.64,95%可信区间为0.50~0.82),髋部骨折危险降低56%(相对危险为0.44,95%可信区间为0.81~0.97),但腕部骨折危险没有降低。在研究结束时,4134例受试者做了X线摄片检查(ALN组2057例,对照组2077例)。结果显示,接受ALN组与对照组比较骨折危险降低44%(P=0.001),ALN组的平均身高仅降低1.5 mm,而对照组降低达8.5 mm,两组相差7 mm(P<0.001)。研究结论是,ALN能明显降低骨质疏松症妇女的临床骨折危险,但对骨量较高的妇女则无抗骨折作用。
另一组由Black报告,纳入了2027例在进入临床试验时已有椎体骨折的患者,其中ALN治疗组1022例(5 mg/d连续治疗2年,随后10 mg/d),安慰剂对照组1005例,临床观察时间为3年。结果显示,药物治疗组与对照组比较,新发椎体骨折危险降低47%(相对危险为0.53,95%可信区间为0.41~0.68)(P<0.001),新发2个以上椎体骨折危险降低90%(相对危险为0.10,95%可信区间为0.05~0.22),临床椎体骨折危险降低55%(相对危险为0.45,95%可信区间为0.27~0.72),髋部骨折危险降低51%(相对危险为0.49,95%可信区间为0.23~0.99),腕部骨折危险降低48%(相对危险为0.52,95%可信区间为0.31~0.87)。在BMD值的改变方面,与Cumings报告的结果相似,ALN组各个部位的BMD值均较对照组有明显提高(P<0.001),两组相差的最大值在椎体前后位达6.2%,在股骨上端大转子部位达6.1%,在总髋部达4.7%和在股骨颈部位达4.1%。研究结论是,在低骨量和已存在椎体骨折的绝经后妇女中,ALN具有良好的耐受性,能持久地降低形态计量和临床的椎体骨折以及髋部和腕部的骨折(Lancet 1996,348∶ 1535)。
研究者在FIT研究的基础上又进行了延长5年的临床观察(FIT Long-Term Extension,FLEX)。共有1099例已接受过ALN治疗至少3年的病人(年龄60~86岁)继续被随机分配进入该研究,其中接受ALN 10 mg/d组占30%(333例)、5 mg/d组占30%(329例)和安慰剂组占40%(437例)。在延长至3年时显示,服药组(共662例)的髋部BMD能得到维持(10 mg/d组BMD增加0.01%,5 mg/d组BMD降低-0.68%,平均为-0.34%),而安慰剂组继续减少达-2.38%(-2.03%至-2.74%)。对于椎体部位的BMD值,ALN组则进一步增加(10 mg/d组为+3.83%,5 mg/d组为+3.16%,平均为+3.50%),而安慰组也能维持原有水平+0.97%(+0.50%至+1.45%),用药组与安慰组的BMD值变化有显著差异(P<0.001),在用药两组之间无显著差异,且骨转换的标志物相对稳定。终止使用ALN的安慰剂组并未出现快速的骨丢失,其骨转换指标也无明显升高,这些观察结果对建立ALN合适疗程有很大参考价值(JBMR 2004,19∶ 1259)。
FLEX的5年临床研究结果由Black于2004年以文摘形式报告。ALN治疗使临床椎体骨折危险显著降低55%(相对危险为0.45,95%可信区间为0.23~0.84),但非椎体骨折危险(相对危险为1.0,95%可信区间为0.76~1.32)和形态学计算的椎体骨折危险(相对危险为0.87,95%可信区间为0.61~1.25)未再显示有进一步降低。BMD值的变化情况为:在先前用药4~6年基础上又延长用药5年的ALN组,显示椎体BMD进一步增加5.3%,与FIT试验起始基线值比较总体增加14.8%,但其他部位未显示进一步增长,而安慰剂组的髋部BMD较FIT入组时降低3.4%,但椎体和全身的BMD仍有较好的保持;骨转换标志物在ALN组持续保持在低水平,而安慰剂组则有明显增高(P<0.001)。FLEX的结果还提示,椎体BMD继续升高,该部位的骨折危险继续下降,ALN停服后仍持续有效[JBMR 2004,19(Suppl l)∶ s1174]。(未完待续)
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