2006年5月5日至6日在西班牙马德里举行的《哮喘和COPD治疗正在前进》国际学术会议,分别介绍了对哮喘的调查、开创哮喘治疗新领域、吸入性糖皮质激素(ICS)+长效β2受体激动剂(LABA)联合治疗的科学合理性、取得哮喘疗效最有效的治疗方法、哮喘控制的进展及现实生活中如何管理哮喘患者等。现将本次会议内容介绍如下:
对哮喘患者现实状况的调查
一项欧洲7国的哮喘调查与现实研究(AIRE)中,共2800例成人哮喘患者及哮喘儿童的父母接受了对哮喘认知程度、态度和行为的调查。研究发现,实际治疗和临床指南之间存在很大的差距。在被调查者中,46%存在白天症状,30%每周有1次睡眠干扰,61%出现剧烈的阵发性咳嗽、喘鸣、胸闷或呼吸困难。过去1年中,近1/3患者到医院或急诊就诊,过去1个月内,63%患者使用过快速缓解症状的药物,63%患者有活动受限,17%的成人无法工作,43%的儿童不能上学,超过50%的患者从来没有进行过1次肺功能检查。
另外一项国际哮喘患者的调查研究(INSPIRE)主要评价哮喘患者在维持治疗期间的病情控制情况;评价患者对哮喘可变性的了解及其对治疗管理和态度的影响;评价患者在感觉良好时和症状加重时对生活影响的看法。共8个欧洲国家的2406例哮喘患者参与。结果显示,超过一半哮喘患者接受了ICS+LABA联合治疗。如果按照哮喘控制问卷调查ACQ判定,仅有30%的患者达到良好控制,超过半数患者没有得到控制。在过去一年中,将近一半患者因哮喘症状加重而需要1种或多种药物干预,平均每年使用3种干预方法。按照ACQ标准判断的哮喘良好控制与患者自我感觉良好控制之间存在很大的差异。仅10%未达良好控制的患者认为他们的哮喘控制存在问题,这意味着相当多患者可能延误了哮喘的最佳控制和就诊时机。
INSPIRE研究结果告诉我们,尽管规律进行ICS或ICS/LABA联合治疗,但仍有相当多患者未达到病情控制,其生活质量受到明显负面影响。虽然患者意识到症状恶化时会增加药物治疗,但选择的治疗方法并不是最好的。哮喘患者从早期出现症状到病情完全恶化需要6天时间(图1),如果患者一旦感到不适即及时进行干预,可以为我们提供一个更好的自我治疗方法,以减少和预防症状的进一步恶化。
ICS /LABA是治疗中重度持续哮喘最有效的手段
认识哮喘经历了几个过程:20世纪70年代时认为哮喘由支气管痉挛引起,从而广泛使用短效β2-受体激动剂,因此掩盖了气道炎症和哮喘症状,并导致死亡率升高;到80年代,研究者发现气道慢性炎症在哮喘发病机制中占主导地位,治疗选择是ICS;90年代开始关注气道重塑,临床研究证实ICS+LABA治疗中重度持续性哮喘有显著疗效。
FACET研究开创了联合治疗的新领域。在该研究中,单纯吸入小剂量糖皮质激素控制欠佳的哮喘患者采用联合长效β2受体激动剂福莫特罗治疗,并与单用小和大剂量吸入糖皮质激素治疗比较了对肺功能和哮喘症状的影响。结果显示,与小剂量布地奈德(100 μg,每天2次)相比,较大剂量的布地奈德(400 μg,每天2次)可明显减少轻、中度哮喘急性发作频率(分别为37%和49%);福莫特罗(9 μg,每天2次)联合布地奈德(100 μg,每天2次)也可明显减少轻、中度哮喘急性发作频率(分别为40%和26%)。福莫特罗(9 μg,每天2次)联合较大剂量布地奈德(400 μg,每天2次)比吸入大剂量布地奈德减少哮喘的急性发作效果更为明显,轻度发作减少32%,中度发作减少63%。联合治疗不仅可明显减少哮喘的急性发作,而且可减少ICS的用量。
OPTIMA研究将17个国家的1970例轻度哮喘患者随机分为两组。A组为既往未曾使用激素的698例患者,接受每天2次的安慰剂或布地奈德100 μg或布地奈德100 μg加4.5 μg福莫特罗治疗。B组由1272例已使用过糖皮质激素治疗的哮喘患者组成,接受布地奈德100 μg或布地奈德100 μg+福莫特罗4.5 μg或布地奈德200 μg或布地奈德200 μg+福莫特罗4.5 μg每天2次治疗。研究结果表明,与安慰剂相比,A组单独使用小剂量布地奈德使首次严重哮喘急发降低60%。此外,使用布地奈德可改善肺功能和减少急性发作、哮喘症状、夜间唤醒和减少吸入短效β2受体激动剂用量。联合使用福莫特罗和布地奈德可轻度改善肺功能,但对恶化的危险因素或哮喘控制没有更多益处。B组尽管布地奈德剂量增加1倍但只有很少的临床疗效,而加用福莫特罗可使首次严重发作危险降低43%,此外,能明显改善肺功能和哮喘症状,并且减少急救吸入短效β2受体激动剂(SABA)用量。A组中使用安慰剂的三分之一患者在研究期间经历了严重哮喘发作,而规律使用布地奈德对这部分病人有很好的疗效。对单独应用吸入糖皮质激素但未达到理想控制的哮喘患者,加用福莫特罗可改善哮喘控制和减少急性发作。
OPTIMA研究表明,联合治疗是成功控制哮喘的关键,但现实生活中大部分患者只接受初步或接受非最佳的治疗计划,并没有有效执行目前的治疗推荐指南,因此症状控制不好。
SMART疗法是哮喘治疗的新策略
ICS/LABA联合治疗中重度持续哮喘已达成共识,但如何更有效、方便、简单地进行联合治疗,减少全身激素的用量和提高患者的依从性,则仍需要进一步的研究。现代哮喘的治疗正逐步走向精细调节。在针对气道慢性炎症的长期维持治疗过程中,一旦病人出现症状,则仍需要使用快速起效的支气管扩张剂进行解救治疗。能起到解救作用的药物有SABA中的沙丁胺醇、特布他林及唯一兼有长效和速效支气管扩张剂作用的福莫特罗。沙美特罗因起效速度慢而不能用于解救治疗。在哮喘的治疗中,使用氟替卡松/沙美特罗进行哮喘维持治疗时需要按需吸入SABA以缓解哮喘症状发作,而布地奈德/福莫特罗(信必可)由布地奈德与福莫特罗两种成份组成,已广泛用于哮喘的治疗。由于福莫特罗有起效快速的特点,因此可单用一个信必可吸入器进行哮喘维持和缓解治疗(SMART疗法),这为哮喘治疗提供了新策略。
SMART疗法简单实用,只用一个吸入器既能实现哮喘维持治疗又能完成哮喘症状加重的按需缓解治疗,比每天吸入大剂量的糖皮质激素另加一个按需吸入SABA的常规疗法能更有效地控制哮喘症状,患者的依从性也更好。到目前为止,已有超过13000例中重度哮喘患者参与了SMART疗法研究,结果表明,SMART疗法比传统固定剂量ICS+按需吸入SABA能更显著地预防患者发展为威胁生命的哮喘严重发作。
目前完成的三项大规模国际多中心研究已评价SMART疗法的有效性和安全性。第一项是为期6个月的STEAM研究,纳入了697例轻到中度的哮喘患者,已证明SMART疗法与吸入大剂量的糖皮质激素另加一个按需吸入SABA的常规疗法相比,哮喘严重发作次数减少54%,住院和看急诊的次数下降10%,口服激素的天数显著下降达77%。第二项是为期12个月的STEP研究,共有1890例中到重度的持续哮喘患者参与,SMART疗法与吸入大剂量的糖皮质激素另加一个按需吸入SABA的常规疗法相比,显著降低哮喘严重发作的风险达39%。明显减少吸入缓解药物,更快达到哮喘的控制。第三项是为期12个月共有2760例患者参与的随机、双盲、主动控制、多国多中心的STAY研究,结果显示,SMART疗法组与4倍剂量布地奈德维持+SABA缓解组相比,能显著减少哮喘严重发作总的次数、严重发作时需要的药物干预、口服激素时间以及缓解药物的使用,减少夜间症状包括憋醒和轻度发作的天数并改善肺功能。该研究第一次显示高维持剂量的ICS不是减少首次及反复哮喘严重发作的必需治疗手段。
COSMOS研究同样也显示,SMART疗法比吸入联合固定剂量另加一个按需吸入SABA的疗法具有更多的优越性(图2)。COSMOS研究第一次对16个国家2143例中重度持续哮喘患者进行了两种常用联合制剂即信必可与氟替卡松/沙美特罗的开放性研究。该研究允许医师选择SMART疗法及100/50、250/50 和/或500/50三种不同剂量的氟替卡松/沙美特罗+按需吸入SABA疗法,在1年的研究中医师可以根据哮喘的严重程度在两个治疗组里自由调节维持剂量。
COSMOS研究的结果表明:SMART疗法组与氟替卡松/沙美特罗+按需吸入SABA组相比,哮喘严重发作及就医次数减少。如果将1周内使用吸入急救药物小于4次定为哮喘良好控制,则在COSMOS研究结束时,SMART疗法组中得到良好控制的病人比例比氟替卡松/沙美特罗+按需吸入SABA组高(分别为76%和66%)。用氟替卡松/沙美特罗治疗的患者至少有55%需要3种不同的吸入器来治疗哮喘(如吸入不同剂量的氟替卡松/沙美特罗联合按需吸入沙丁胺醇气雾剂),造成患者使用不方便和治疗依从性下降。
全球哮喘指南明确指出:复杂的治疗方案会降低患者的依从性,从而导致哮喘控制不理想。SMART疗法不仅提供了比氟替卡松/沙美特罗更有效的治疗方法,而且对患者而言治疗更简单方便,更易在现实生活中应用。COSMOS研究还显示SMART疗法比联合固定剂量疗法获得更多益处:SMART疗法通过使口服糖皮质激素天数减少34%和住院天数降低37%而减轻哮喘急性发作的负担;显著减少1年中急救药物使用的次数;肺功能(FEV1)得到显著提高。在研究结束时,SMART疗法能使更多患者(31%)只需使用比初始维持剂量还小的剂量就能控制哮喘(而氟替卡松/沙美特罗治疗者只有14%)。与氟替卡松/沙美特罗相比,SMART疗法能使哮喘严重发作风险(主要终点)降低25%,所有严重哮喘发作减少22%。
(感谢梁志科、张歆医师对本文的帮助)
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