 2006年3月24日,中华医学会心血管病学会主任委员高润霖院士在北京主持召开了“他汀与血脂治疗专家峰会”。会议邀请英国帝国大学医学院David Wood教授、中南大学湘雅二医院心内科主任赵水平教授、复旦大学药学院程能能教授、阿斯利康公司医学部Jonathan C Fox总监以及Rebecca Wang博士等,对国内外血脂治疗现状、新型他汀类调脂药物——瑞舒伐他汀的作用和特点以及他汀对冠状动脉粥样硬化病变的作用进行了广泛而深入的讨论。
调脂治疗与逆转冠状动脉粥样硬化病变
中南大学湘雅二医院 赵水平
血脂异常在心血管疾病发病中的重要作用
多项国际大型流行病学研究均显示,血脂异常在心血管疾病的发病中起重要作用。共纳入全球52个国家15152例心肌梗死病例及14820名对照者的INTERHEART研究明确显示,ApoB/ApoA-1比值与急性心肌梗死密切相关,即ApoB/ApoA-1比值越高,发生急性心肌梗死的危险性越高(图1)。与急性心肌梗死风险相关的危险因素包括载脂蛋白ApoB/ApoA-1比值、吸烟、糖尿病、高血压、腹部肥胖、社会心理因素、每日蔬菜水果摄入量、体育锻炼、乙醇(酒精)摄入等。戒烟戒酒加上每日摄入蔬菜水果及体育锻炼,能显著降低急性心肌梗死的发生危险。
而在亚太地区进行的亚太队列研究(Asia Pacific Cohort Study)同样显示,在亚洲各国、澳大利亚和新西兰等国家的人群中,无论冠心病还是非致死性心梗导致的死亡,均与胆固醇水平密切相关,此外胆固醇水平还与卒中相关。多项随机对照临床研究亦表明,降低低密度脂蛋白胆固醇能显著降低主要心血管事件的发生。这些研究均提示,有效控制胆固醇水平是控制心脑血管疾病发病的重要手段。
但在临床实践中,即使在发达国家,高胆固醇血症的治疗率与达标率仍然存在较大差距。对欧洲15个国家47个中心5556例冠状动脉疾病患者进行的EUROASPIRE II研究表明,在这些国家的患者中,心血管危险因素发生率仍然较高,特别是血胆固醇大于5.0 mmol/L的患者占一半以上(58%);他汀类药物的治疗率也仅为55%;高胆固醇患者接受降脂治疗并达标的比例更低,仅为35%。
根据世界卫生组织预测,今后心血管疾病将成为中国等发展中国家公共卫生医疗事业面临的巨大挑战。
心血管疾病已经成为我国人群首位死亡原因
随着生活水平的提高和生活方式的改变,心血管疾病已经成为我国人群首位死亡原因(图2)。2005年发表在《新英格兰医学杂志》上的1999-2001年针对我国人群进行的调查研究指出,年龄标化的心血管危险因素中血脂异常占首位(53.6%),其他危险因素包括高血压(26.1%)、糖尿病(5.2%)、吸烟(34.4%)和肥胖(28.2%)。
血脂异常是我国心血管疾病病死率增高的主要原因
2004年发表在《循环》上的研究表明,1984-1999年间北京地区平均胆固醇水平增加24%,而冠心病导致的死亡以35~44岁年龄段的增加最为明显。导致冠心病相关死亡增加的因素中,胆固醇升高占77%。而同期调查表明,人群对胆固醇异常的知晓率约仅为7%,治疗率在20%以下,而治疗达标率在15%以下(图3)。因此积极开展心血管危险因素的预防、诊断和治疗是今后我国公共卫生事业的重点之一。
降脂治疗在预防心血管疾病中的作用
研究表明,LDL-C是冠心病的主要危险因素,NCEP ATP指南中也将LDL-C作为降脂治疗的主要目标。同时HDL-C也是独立的冠心病危险因素,研究表明,HDL-C降低1%,冠心病危险增加3%。
多项大规模一级、二级预防研究表明,降低LDL-C可以显著降低各种心脑血管事件发生率和死亡率。并且随着对LDL-C治疗和降低心血管疾病危险认识的深入,各种指南不断强化其LDL-C控制标准。新近颁布的NCEP ATP III 指南中已经将极高危患者的LDL-C治疗目标定为<1.8 mmol/L。
瑞舒伐他汀——新型他汀类调脂药物
瑞舒伐他汀是阿斯利康公司推出的新型强效调脂药物,与市场上现有的其他他汀类药物相比,它具有强效调脂、快速安全的特点,且由于其不通过细胞色素酶P450 CYP 3A4 代谢,大部分药物以原型排泄,因此药物间的相互作用较少。在国外进行的一系列多中心随机对照临床研究都证实,在5~40 mg的治疗剂量内,瑞舒伐他汀可使LDL-C降低63%, HDL-C升高9.6%,疗效优于同等剂量或更大剂量的其他他汀类药物,而安全性与其他他汀类药物相似。此外,瑞舒伐他汀与普伐他汀类似,具有较高的亲水性,主要通过载体转运进入肝细胞,肝细胞选择性高。
2004年在中国进行的临床研究同样证实了在中国人群中瑞舒伐他汀强效安全的降脂作用。研究共纳入304例空腹LDL-C在4.14~ 6.50 mmol/L之间的患者。入选后随机分至瑞舒伐他汀10 mg组(n=201)和阿托伐他汀10 mg组(n=103)。与阿托伐他汀10 mg相比,瑞舒伐他汀10 mg降低胆固醇效果更强,治疗后LDL-C达到NCEP ATP III治疗指南标准的患者比例更高,二者具有相似的安全性和良好的耐受性。
ASTEROID研究——逆转冠状动脉粥样硬化病变的里程碑研究
在2006年3月的ACC会议上,美国克利夫兰临床中心Nissen报告了ASTEROID研究,并首次提出,强效降脂不但能够阻止冠状动脉粥样硬化的进展,并且能够使其病变发生逆转;该研究同时表明,瑞舒伐他汀是第一个能达到这一目标的他汀类药物(图4)。这是首个提供确凿证据证明强化他汀治疗能逆转冠状动脉脂质斑块沉积的大规模临床试验,具有里程碑式的意义,引起了广泛的关注。
ASTEROID研究共纳入507例冠心病患者,给予40 mg瑞舒伐他汀治疗。2年以后,不仅患者LDL-C显著降低(下降63%)和HDL-C显著升高(升高15%),而且血管内超声检查(IVUS)显示,64%~78%的患者血管内粥样斑块有不同程度的减少(图5)。患者整个目标血管内粥样斑块体积变化的百分比(PAV)降低了0.79%(P<0.001),病变最严重的10mm血管段内总的粥样斑块体积(TAV)减少9.1%(P<0.001),标化的TAV减少了6.8%( P<0.001)。
虽然根据上述初步结果,尚不能推断瑞舒伐他汀治疗能否降低冠心病的发病率和死亡率。但是这一研究结果有力地支持“LDL-C越低越好”的观点,对于今后调脂治疗策略将产生深远影响。
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