背 景
药物洗脱支架的临床应用已成为继单纯球囊扩张术、支架置入术之后,介入心脏病学发展史上的第三个里程碑。因其能很大程度降低经皮冠脉介入治疗(PCI)后再狭窄发生率,改善冠心病患者的远期预后,介入治疗进入了“药物洗脱支架时代”。目前,在全球各大心脏中心,药物洗脱支架在PCI中的应用正在急剧增加。2005年,我国接受PCI手术的冠心病患者约8万例,药物洗脱支架在我国冠心病介入治疗中的应用正在不断推广,在少数医院中,已有超过90%的冠心病患者接受治疗。
已有的临床试验向我们充分展示了雷帕霉素药物洗脱支架(Cypher支架)用于糖尿病患者、小血管病变、长病变、慢性闭塞病变、分叉病变以及支架内再狭窄病变等复杂病变的优势。Cypher Select是第二代雷帕霉素药物洗脱支架,其架体设计上的进步使得支架置入时具有更强的推送力和柔顺性。Cypher Select支架于2003年10月获得欧洲CE证书,随即于当年11月获得我国SFDA的进口许可证,使得中国心脏介入医师领先于美国、日本、韩国和其他亚太地区和国家的同行率先临床应用Cypher Select支架。
为了更加及时和全面了解Cypher Select的临床表现,为我国和世界其他国家的医师提供使用经验,在中华医学会心血管病分会的领导下,全国20家医院合作组织了第二代雷帕霉素药物洗脱支架中国注册研究(China Cypher Select Registry,CCSR)。作为医疗器材行业领先者,强生(中国)医疗器材有限公司Cordis保证为本项研究提供充足的货源。CCSR注册研究于2004年5月14日正式启动(详见2004年本报5月27日4版)。
研究目的
CCSR研究是迄今为止我国组织的在介入器械领域最大规模的一项前瞻性、多中心、非随机对照的注册登记研究,并利用了先进的网上注册登记方式。其目的是评估Cypher Select支架在国人日常实际临床操作应用中的安全性和有效性,同时鉴别出主要不良心血管事件(MACE)的预测因子以及进行主要的亚组分析。
研究设计
病人无特定入选标准,只需符合日常介入治疗工作中的PCI操作指征和要求,并签署患者知情同意书,所有接受置入1个或1个以上Cypher Select支架者均可入组。PCI治疗过程如常规,术前、术中和术后抗凝及抗血小板治疗亦如常规。
该研究组织者为中华医学会心血管病分会,主要研究者是高润霖院士,独立的终点委员会成员包括Alan C. Yeung教授(旧金山)、Yean Leng Lim教授(悉尼)、Tak-Fu Tse教授(香港)和朱文玲教授(北京),独立的数据收集和管理由北京怡兴智策咨询有限公司负责,数据分析和造影核心实验室由阜外心血管病医院介入导管室担任。
主要终点设为12个月内靶病变血运重建率(TLR);次要终点包括:6个月内TLR、9个月造影复查时病变内和支架内再狭窄率(ABRR)、晚期管腔丢失(late lumen loss)、住院期、6个月和12个月时MACE、支架置入成功率及各亚组分析等。
病例入选及治疗情况
全国共有11个城市的20家医院参加了CCSR研究(表1),病例入选起始日期为2004年7月12日,截止日期为2004年11月12日,通过www.ccheart.com.cn/CCSR专署网站共登记有效病例1189例。
入选病例
男性967例(81.3%),女性222例(18.7%),平均年龄(60.0±10.9)岁(31~87岁)。既往有心梗史456例(38.4%),既往接受PCI术228例(19.2%),既往接受冠脉搭桥术(CABG)24例(2.0%),合并糖尿病271例(22.8%),其中需注射胰岛素者48例,合并高血压病713例(60.0%),高脂血症386例(32.5%),阳性冠心病家族史103例(8.7%),吸烟者471例(39.6%)。心绞痛类型分析显示,12%为稳定型,69%为不稳定型,2%为静息状态下有缺血证据,17%为近期心梗后。
入选病例包括单支血管病变795例(66.9%),双支血管病变284例(23.9%),3支血管病变57例(4.8%)及左主干病变53例(4.5%)。
病变治疗
共治疗病变1860处,平均1.56处/例。其中应用Cypher Select支架治疗病变1379处,共置入Cypher Select支架1522个,平均1.28个/例,平均1.1个/处病变。同一患者中置入多个(≥1)Cypher Select支架为334例(28.1%),混合置入Cypher Select和其他支架(Hybrid支架术)为296例(24.9%)。
在1379处Cypher Select支架治疗的病变中,原发病变(de novo)1291处(93.6%),再狭窄病变(restenotic)8处(6.4%),小血管病变(参考直径≤2.5 mm)142处(10.3%),超长病变(病变长度≥30 mm)272处(19.7%),左主干病变53处(3.8%),完全闭塞病变161处(11.7%),血管起始部病变177处(12.8%),分叉病变241处(17.5%)。根据ACC/AHA病变分型如下:A型5.4%,B1型19.9%,B2型32.9%,C型41.8%。Cypher Select支架置入成功率为100%,病变的造影成功率为99.6%,病例的临床成功(指在成功治疗病变的基础上住院期无MACE发生)率达到98.3%。
住院期、6个月和12个月临床结果
1189例入选病例中,住院期死亡3例(0.25%),出院后完成6个月临床随访1162例(98.0%),完成12个月临床随访1165例(98.2%)。12个月内TLR(主要终点)发生了60例(5.14%),包括靶病变再次介入治疗56例(4.79%),靶病变CABG 5例(0.43%)(其中1例2次TLR,接受再次PCI和CABG治疗)。住院期、6个月和12个月累积MACE发生情况见表2。
12个月内累积MACE发生76例(6.51%),Cox多因素回归显示,糖尿病(RR=2.149)、分叉病变(RR=1.564)和多支血管病变中,混合使用Cypher Select支架和其他类型支架(RR=2.162)是预测MACE发生的独立危险因素。关于糖尿病影响1年内无MACE生存率的Kaplan-Meier曲线见图1。
12个月内与Cypher Select支架相关的血栓事件包括:急性血栓形成(24小时内)2例(0.17%),亚急性血栓形成(2~30天)9例(0.77%),晚期血栓(30天之后)3例(0.26%),累积血栓发生率为1.20%。多因素Logistic回归显示,既往心肌梗死病史(OR=4.238)、支架内再狭窄病变(OR=6.179)、小血管病变(OR=3.502)和分叉病变(OR=3.801)是Cypher Select支架血栓事件的独立危险因素。
定量冠脉造影分析结果
术后平均9个月,按计划前半数入组患者被要求进行冠状动脉造影复查。实际复查冠状动脉造影363例,其中包括Cypher Select支架治疗的病变418处,病变复查率为68.3%。
所有患者的有效DICOM光盘均被送至核心实验室,应用MEDCON TCS定量冠状动脉造影分析(QCA)软件包进行盲法测量,分别计算术前、术后即刻和造影复查时的相关参数(参照血管直径、直径狭窄程度、最小管腔直径、病变和支架长度等),与Cypher Select支架相关的病变(n=418)结果如下:平均参照血管直径(2.80±0.42)mm,病变长度(19.9±11.3)mm,支架长度(26.3±12.5)mm,支架与病变长度比率为1.42±0.41。主要QCA结果见表3。
针对各种病变和病例进行的亚组分析显示,Cypher Select治疗的病变节段内再狭窄率在小血管组(参考血管直径<2.5 mm)和非小血管组(参考血管直径≥2.5mm)分别为18.1%和7.1%(P=0.001);开口病变组和非开口病变组分别为16.7%和8.4%(P=0.043);糖尿病组和非糖尿病组分别为14.3%和8.3%(P=0.084)。
多因素Logistic回归分析显示,术后病变节段内最小管腔直径≤2.25 mm(OR=3.727)和开口病变(OR=2.830)是对Cypher Select治疗的病变节段内再狭窄率的独立危险因素。
讨论和结论
在全体研究者的共同努力下,全国性China Cypher Select Registry注册登记研究已顺利完成了1年的临床随访,其随访率高达98.2%。
从入选病例的质量看,本研究与国外最高水平的同类注册研究(如e-CYPHER和MILESTONE 2)基本相同,而病例难度部分高于其他研究,如更多比例的小血管、超长病变、左主干和完全闭塞病变等;手术成功率、住院期、6个月和12个月内临床结果却与之相当。如同样应用雷帕霉素药物洗脱支架的e-CYPHER全球注册登记研究中,12个月心性死亡为1.53%,CCSR为1.11%;12个月TLR在e-CYPHER为3.07%,CCSR为5.14%;12个月内累积MACE发生率在e-CYPHER为5.80%,CCSR为6.51%;总血栓事件发生率在e-CYPHER为0.87%,CCSR为1.20%。
多因素分析进一步发现,累积MACE分别与糖尿病(RR=2.149)、分叉病变(RR=1.564)和多支血管病变中混合使用Cypher Select支架和其他类型支架(RR=2.162)等因素独立相关;支架内血栓事件分别与既往心肌梗死病史(OR=4.238)、支架内再狭窄病变(OR=6.179)、小血管病变(OR=3.502)和分叉病变(OR=3.801)等因素独立相关,为临床更好地应用Cypher Select支架提供了有价值的数据。
在CCSR研究中,Cypher Select支架治疗的病变造影复查率达到了68.3%,这在全球注册登记研究中是一个相当高的指标,同时也是目前关于Cypher Select支架最大样本的QCA数据。在大样本的中国人群中,应用Cypher Select支架治疗相当复杂的病变,其支架内再狭窄率为4.8%,病变节段内再狭窄率为9.6%,支架内晚期管腔丢失为(0.14±0.39)mm。在此基础上进行的亚组分析和多因素回归显示,小血管病变和开口病变尽管应用最新的药物洗脱支架,其再狭窄率依然偏高,可能与技术操作有关。
总之,CCSR研究的12个月临床和9个月造影结果显示:Cypher Select第二代雷帕霉素药物洗脱支架在中国人群日常冠状动脉介入治疗中的应用是安全和有效的,该研究再现了既往许多关于Cypher雷帕霉素药物洗脱支架随机对照试验和前瞻性注册登记的研究结果。
目前,全球Cypher Select注册登记研究即将开始,初步计划入选30000例患者,毫无疑问,由中国医生顺利完成的CCSR研究将作为全球Cypher Select注册登记研究最重要的参照结果。
表1 参加研究中心及入选病例数
中心编号 中心名称 合格入选病例数
CCSR02 北京安贞医院 257
CCSR01 阜外心血管病医院 246
CCSR03 沈阳军区总医院 78
CCSR08 北京朝阳医院 67
CCSR11 浙江大学第一附属医院 66
CCSR06 复旦大学附属中山医院 60
CCSR13 北京大学人民医院 58
CCSR12 北京大学第一医院 51
CCSR09 解放军总医院 48
CCSR07 上海交通大学附属瑞金医院 46
CCSR10 广州中山大学第一附属医院 46
CCSR04 第四军医大学西京医院 40
CCSR16 江苏省人民医院 28
CCSR05 广东省人民医院 25
CCSR14 北京大学第三医院 19
CCSR18 四川大学第一医院 16
CCSR20 哈尔滨医科大学附属第一医院 15
CCSR21 上海交通大学附属仁济医院 13
CCSR15 亚洲心脏病医院 5
CCSR19 天津医科大学总医院 5
总计 1189
表2 住院期、6个月和12个月累积主要不良心血管事件
累积不良心血管事件 住院期 累积至6个月随访 累积至12个月随访
(n=1189) (n=1165) (n=1168)
例数 % 例数 % 例数 %
死亡 3 0.25 10 0.86 18 1.54
心性死亡 3 0.25 8 0.69 13 1.11
非心性死亡 0 0 2 0.17 5 0.43
急性心肌梗死 8 0.67 11 0.94 14 1.20
Q波急性心梗 4 0.34 4 0.34 5 0.43
非Q波急性心梗 4 0.34 7 0.60 9 0.77
靶病变血运重建 8 0.67 28 2.40 60 5.14
PCI 7 0.59 26 2.23 56 4.79
CABG 1 0.08 2 0.17 5 0.43
主要不良心血管事件 14 1.18 39 3.35 76 6.51
表3 主要QCA结果
主要QCA结果 支架内 病变节段内
术前直径狭窄程度(%) - 73.7±15.0
术后直径狭窄程度(%) 15.5±6.1 21.7±8.7
复查直径狭窄程度(%) 19.8±13.7 25.6±16.1
术前最小管腔直径(mm) - 0.74±0.45
术后最小管腔直径(mm) 2.56±0.38 2.26±0.44
复查最小管腔直径(mm) 2.42±0.53 2.15±0.57
即刻获得(mm) 1.82±0.50 1.51±0.53
晚期管腔丢失(mm) 0.14±0.39 0.11±0.40
管腔丢失指数 0.09±0.30 0.09±0.42
再狭窄率(%) 4.8 9.6
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