 由中国医师协会循证医学专业委员会主办,施维雅(天津)制药有限公司协办的2006 ACE抑制剂论坛于2006年4月21日在北京举行。中国医师协会循证医学专业委员会主任委员胡大一教授担任大会主席,国内心血管领域知名专家严晓伟、张维忠、孙宁玲、徐成斌和吴士尧教授分别从2004 ESC ACE抑制剂专家共识解读,ACE抑制剂培哚普利在高血压、脑血管病、保护内皮功能以及冠心病方面的作用等方面进行了专题报告。
2004 ESC ACE抑制剂共识解读
2004年欧洲心脏病学会(ESC)公布的ACE抑制剂治疗心血管疾病专家共识文件(以下简称共识),总结了ACE抑制剂治疗心血管疾病的理论和临床证据。
共识指出,不同ACE抑制剂的药理学特点有所不同,例如培哚普利的半衰期大于24小时,而卡托普利只有2小时;培哚普利、喹那普利、雷米普利的组织亲和力较高,而卡托普利最低;“……药物对各种组织ACE的抑制作用可能是决定其疗效的更为重要的因素”;“由于ACE抑制剂的作用机制相同,它们的作用在整体上可归为类效应。但由于药物对组织ACE的亲和力不同以及药物自身的某些药理学特性,因而可造成不同药物在组织中浓度的差异和临床疗效的差异,但这些差异的临床相关性还有待进一步证实。现有ACE抑制剂在降压方面可被看成同样有效。但选择何种ACE抑制剂以及剂量的确定应以临床研究结果为依据。”
共识强烈推荐ACE抑制剂用于心力衰竭和心肌梗死的治疗,并应作为这些疾病的标准治疗方案。ACE抑制剂对高血压患者的疗效,主要源于血压的下降,ACE抑制剂降压以外的作用在不同研究中的结果并不一致。2000年发表的HOPE研究证明,ACE抑制剂可改善冠心病高危患者的长期预后,2003年的EUROPA研究则将ACE抑制剂的适用范围扩大至所有冠心病患者,因此共识强烈推荐ACE抑制剂在二级预防、心血管病高危人群以及猝死预防中应用。需要注意的是,2004ESC专家共识发表时,PEACE研究结果尚未公布,该研究结果显示,群多普利不能为冠心病低危患者带来更多益处。
治疗高血压 对ACE抑制剂临床地位和优势人群的再认识
在大量基础和临床研究基础上,ACE抑制剂的降压作用越来越受到重视。无论与安慰剂还是其他降压药物相比,ACE抑制剂均通过降低血压减少心血管事件的发生,特别是HOPE、EUROPA和PROGRESS等研究证明,在血压<140/90 mmHg的心血管高危患者中实施降压治疗,能使其获得治疗益处,这对于进一步扩展降压治疗人群具有重要价值。
ACE抑制剂通过以下几个途径发挥降压作用:一是抑制系统ACE,减少AngⅡ的生成,使血管扩张;二是抑制缓激肽分解,使体内缓激肽水平升高,刺激血管内皮产生更多的NO;三是使COX-2表达和活性增加,前列腺素合成增加。
后两个途径增加了内源性降压物质,是其他降压药物无法取代的原因。正是由于ACE抑制剂的独特降压机制,使其降压作用有三大特点:第一,具有良好的血液动力学改善作用,从而减轻心、脑、肾等靶器官损害;第二,抑制反射性的交感活性亢进;第三,改善糖代谢异常。因此根据ACE抑制剂的降压机制和降压特点,合并靶器官损害患者、代谢综合征和糖尿病患者、肾功能损害患者和合并冠心病和(或)脑卒中患者应用ACE抑制剂临床获益更大。
目前降压治疗的趋势是血压控制达标和降压药物联合治疗。ACE抑制剂适应了这一趋势。国外一项以社区为基础的培哚普利抗高血压的大样本临床研究表明,培哚普利4~8 mg/d对大多数美国高血压患者安全有效,其中治疗6周时收缩压和舒张压达标率分别为45.8%和64.2%;12周时提高至55.7%和73.3%。ACE抑制剂与其他降压药物联合应用可以优势互补,达到1+1>2的效果。国外另一项研究评估了小剂量培哚普利联合吲达帕胺与单药序贯治疗的降压效果。结果显示,小剂量联合治疗组降压达标率显著高于单药序贯治疗组。
随着对高血压及其降压药物作用机制的进一步认识,如何优化联合降压方案将是今后研究重点。
防治脑卒中 ACE抑制剂证据充分
研究表明,通过降压达标可以使卒中发生率降低35%~45%,卒中病死率降低6%~10%。ACE抑制剂同时作用于RAS系统和激肽释放酶-激肽系统(KKS),可保护血管内皮功能,延缓脑动脉硬化进展,在脑卒中的预防及治疗中占据重要地位。
卒中一级预防 HOPE研究表明,同安慰剂相比,ACE抑制剂雷米普利能使心血管高危患者心肌梗死、卒中和心血管死亡主要复合终点降低22%,无论高血压还是血压正常患者均获益,因此该研究提前6个月终止。对HOPE研究脑卒中亚组进行分析显示,雷米普利可使总的卒中发生危险降低32%,无论非致死性卒中、致死性卒中、缺血性卒中和出血性卒中,发生危险均显著降低,其中致死性卒中发生危险降低61%。
卒中二级预防 PROGRESS研究是卒中二级预防的里程碑研究。该研究表明,同安慰剂相比,培哚普利±吲达帕胺使血压下降9.0/4.0mmHg,卒中再发危险降低28%,培哚普利联合吲达帕胺组卒中再发危险降低43%,无论患者是否有高血压或糖尿病,均能获益。此外PROGRESS研究还表明,在降低痴呆和认知功能减退发生危险方面,培哚普利也有显著优势。
PROGRESS中国区亚组研究结果令人鼓舞。中国区亚组研究中,培哚普利治疗组85%的患者联合应用吲达帕胺,卒中发生危险较安慰剂组降低53%(表1)。培哚普利预防卒中复发可能是由于其在降压的同时不影响脑血流的作用特点。因此JNC7推荐,ACE抑制剂和利尿剂用于预防卒中复发。
保护内皮细胞功能 培哚普利独具优势
除了降压作用,培哚普利还通过减少内皮凋亡、改善内皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性、降低Von Willebrand因子水平等,改善内皮功能。上述机制在EUROPA研究的亚研究PERTINENT试验中得到证实。
在PERTINENT研究中,研究者发现,EUROPA患者基线时内皮细胞凋亡增加,而NOS活性和表达降低,提示内皮功能异常;使用培哚普利治疗1年后,内皮凋亡率及NOS活性和表达显著增加,从而使内皮细胞功能恢复并最终阻止动脉粥样硬化的进展。培哚普利同时也改变了两种细胞增殖相关蛋白(即促进凋亡的Bax和抑制凋亡的Bcl-2)的比率,缓激肽/ AngⅡ比率显著提高。此外,对1175例EUROPA研究患者进行观察显示,培哚普利治疗1年后,Von Willebrand因子水平显著降低,提示患者预后改善。
研究者认为,培哚普利的以上益处应归因于其对组织ACE的高亲和力,可能为培哚普利的独特效应,其他ACE抑制剂是否具有上述作用尚不确定。
控制冠心病进展 培哚普利带来生存益处
20世纪90年代以来,国内外陆续发表了一系列大规模临床研究,证明了ACE抑制剂对心肌梗死和心功能不全患者的有益作用,如对于心功能基本正常的心肌梗死患者给予短期(1~6个月)ACE抑制剂治疗,可使总病死率降低约7%;给予心梗后心功能不全患者长期(15~40个月)ACE抑制剂治疗,可使病死率降低8%~27%。
2005年在ESC会议上公布的PREAMI研究,更是给左室功能正常的老年AMI患者带来了希望。
PREAMI研究共纳入1252例无紧急血运重建适应证、平均年龄为73岁的AMI患者。这些患者在AMI后第7~20天时被随机分组,除接受指南建议的治疗外,分别接受培哚普利或安慰剂治疗。
结果显示,培哚普利组主要复合终点(死亡、心衰住院和左室重构)发生率比安慰剂组降低38%(P<0.001)。这一结果主要应归因于培哚普利对左室重构发生情况的改善,两组左室重构发生率分别为27.7%和51.2%(P<0.001)。
该研究提示,老年AMI患者即使心肌梗死的面积较小,LVEF正常和接受了最适当治疗,仍然会发生左心室重构。使用培哚普利能逆转这部分患者的左心室重构,而且老年患者应用培哚普利8 mg/日是安全的。该研究没有显示两组在病死率方面的差异,可能原因是治疗随访时间较短(仅1年),而EUROPA研究提示,培哚普利的生存益处至少要2年以上才表现出来。
在EUROPA研究中,无论主要终点(心血管死亡、非致死性心梗和成功复苏的心跳骤停)还是次要终点(心肌梗死、心衰等),培哚普利组均优于安慰剂组,而且无论患者危险度如何,无论基线时患者血压是否正常,服用培哚普利均能获益(图1)。有鉴于此,2005年8月23日美国FDA推荐“培哚普利用于稳定性冠心病患者可降低心血管死亡或心梗危险,培哚普利可与冠心病传统治疗如抗血小板、降压或降脂治疗联用。”
会议总结
如何在临床工作中贯彻循证医学理念,大会主席胡大一教授在最后总结中给出了答案,即重证据、重预防。一方面,应用有证据显示有预防作用、能改善预后的药物,如他汀类药物、抗栓药、拮抗交感神经药物、阻断RAS药物等;另一方面,构筑心血管疾病全面防线,即防危险因素、防发病、防事件、防后果、防复发和防心衰,最终使人类告别心血管疾病。
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