 高血压治疗策略的演进
英国高血压指南制定于2003年,该指南建议年龄小于55岁的患者,高血压起始治疗时可选用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或β受体阻滞剂;对于年龄超过55岁的患者,指南推荐初始治疗使用长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂(CCB)或噻嗪类利尿剂。然而仅仅2年之后,指南所推荐的4种药物中就有2种受到了挑战。
1. β受体阻滞剂是否还适合作为首选降压药物?
由于很少有证据支持β受体阻滞剂,尤其是阿替洛尔,可降低心血管终点事件的发生。所以越来越多的专家认为,β受体阻滞剂不再适宜作为原发性高血压治疗的首选药物。
2. 利尿剂与长效CCB是否具有相同的疗效?
在欧洲进行的INSIGHT试验恰好对这两类药物进行了比较。结果显示,虽然硝苯地平控释片(拜新同)与复方利尿剂(氢氯噻嗪联合咪吡嗪治疗)都可同等程度地降低患者血压,但两种治疗方案对心、脑和肾脏的保护有着本质的差别。
首先,在INSIGHT试验中,拜新同治疗可显著延缓冠脉钙化的进展,而且在随访的几年中,拜新同组的颈动脉内膜中层厚度(IMT)有减少的倾向,而利尿剂组IMT继续增厚,差异达统计学显著性。另外,拜新同组的肾小球滤过率显著优于利尿剂组。两组患者最终新发糖尿病的患者比例也有显著差别。可见,长效CCB与利尿剂相比,虽然两者降压疗效相近,但有些方面长效CCB优于利尿剂。
3. 随后,有人提出用血管紧张素受体拮抗剂(ARB)取代β受体阻滞剂的地位,那么ARB的疗效如何?
VALUE研究比较了长效CCB与ARB在降压治疗中的作用。由于两组血压降低程度有差别,在治疗前6个月,CCB组血压降低幅度更大,使得结果分析起来较复杂。但总体来讲,多数研究终点有利于CCB组,如心肌梗死(MI)的发生率CCB组显著低于ARB组,卒中发生率也是CCB组有明显降低的趋势。
而且,不仅是VALUE研究,在LIFE、SCOPE 和IDNT试验中,同样有ARB降低心梗危险不如CCB或β受体阻滞剂的趋势。
既往报道的研究中,CCB对心力衰竭的作用通常是负面的。然而,ACTION研究显示,拜新同可使冠心病患者的新发心衰降低29%,原因除有效控制血压外,还与拜新同降低缺血发作、改善心肌灌注有关。这也是目前唯一被证实可以减少新发心衰的长效CCB。
经过以上比较,不难发现长效CCB是较理想的降压药物,其中拜新同(硝苯地平控释片)在某些方面还具有一定优势,如对新发心衰的治疗等。
4. 硝苯地平有各种不同剂型,长效CCB也有很多不同制剂,这些药物是否有相同的效果?
硝苯地平的血浆浓度-时间曲线直接决定了患者对治疗的反应和持续时间。患者服用硝苯地平普通片后,药物浓度在1~2小时很快达到峰值,然后迅速下降,4小时后基本恢复至服药前状态。相对应地,患者的血压也在1~2小时内降至最低,但很快回升,4小时后降压效果不再明显。硝苯地平缓释片略优于普通片,血药浓度升高缓慢,达峰时间为2~4小时,但12小时后降压效果也逐渐消失。拜新同是硝苯地平控释片,服药后6小时达稳态浓度,随后24小时内药物浓度几乎一直维持在恒定状态,所以拜新同可以24小时持续稳定降低血压,无明显血压波动。另外,不同剂型的硝苯地平对心率的影响也不相同,患者服用普通片后,心率随着血药浓度的升高而迅速上升,服用缓释片的患者心率也有一定程度的增加,只有拜新同可以维持24小时稳定的血药浓度、血压和心率。
衡量长效CCB是否能平稳降压,谷峰比值是重要指标,FDA认为能够在24小时内有效控制血压的药物谷峰比最低应为50%,若能达到66%则比较理想。研究显示,氨氯地平(5 mg)的谷峰比值约为56%~88%,基本符合FDA标准。非洛地平缓释片10 mg和20 mg的谷峰比值约30%~50%,不能满足24小时平稳降压的要求。拜新同是3种药物中谷峰比值最高的制剂,几乎达到100%。可见,一天24小时有效降压的概念并不适用于所有长效CCB,来自大型临床研究的证据也证实了上述观点,支持氨氯地平的试验有ALLHAT和ASCOT研究,支持拜新同24小时平稳降压的试验有INSIGHT和ACTION研究,而非洛地平缓释片没有证据支持。
5. 在各种新降压药物层出不穷的今天,高血压却面临着发病率高、控制不佳的严峻现实,我们是否应当反思一下目前的降压策略?
个人认为,根据目前的循证证据,英国高血压指南或许应当做一些修改,使用更新更有效的降压方案。研究显示,如果想更好地降低血压,至少需要2种或2种以上的降压药物联合治疗,所以应考虑联合使用ACEI与长效CCB,无论哪种药物作为起始治疗。
冠心病治疗策略的改变
3年前一个普遍的观点是,所有冠心病患者都应在应用阿司匹林、β受体阻滞剂和他汀药物的基础上使用ACEI。但是,随着ACTION研究结果的公布,是否应该考虑来自ACTION的证据?
ACTION证实长效CCB治疗冠心病疗效显著。在ACTION研究中,拜新同与安慰剂相比,显著减少冠心病患者新发心衰、卒中、冠脉造影及CABG的发生率(图1)。高血压合并冠心病的患者使用拜新同获益更大,药物使这些患者的一级终点下降13%。
ACTION研究提升了长效CCB在冠心病治疗中的地位,HOPE研究是ACEI治疗冠心病的主要证据来源。对这两项研究的分析或许可以给我们带来一定的启示。
人群危险性分析:对两项研究中受试者的基线情况对比显示,患者的基线情况基本相似,但糖尿病和外周血管疾病的患病率HOPE研究高于ACTION研究,平均死亡率HOPE研究为2.5例/100人-年,而ACTION研究为1.5例/100人-年,表明HOPE研究中的高危冠心病患者略多一些。
用药情况分析:HOPE研究的开始时间早于ACTION研究,两研究分别结束于2000年和2004年,所以HOPE研究中降脂药物、β受体阻滞剂和硝酸盐的使用比例均明显低于ACTION研究,这反应了研究开始时的治疗水平。实际上,ACTION研究的用药情况更接近当前冠心病的治疗方案,更有实际意义。
2004年发表的CAMELOT研究也提示,CCB与ACEI相比,在血压降幅相同的情况下,CCB组累计事件发生率低于依那普利组。这再一次证明,ACEI对冠心病并无超乎寻常的神奇效果。冠心病患者的临床获益主要源于血压降低,对HOPE研究的再分析表明,患者的临床获益与其基线收缩压的高低相关,而高血压又常与其他危险因素相伴随,如高龄、糖尿病和既往心血管疾病史等。可见,高危冠心病患者心血管事件的降低主要受益于血压降低本身,无论患者选用ACEI还是长效CCB。
我认为,2006年心绞痛治疗的观点应该是:所有冠心病患者都应积极控制危险因素,其中包括积极降压治疗,并在应用阿司匹林、β受体阻滞剂和他汀药物的基础上使用一种ACEI或一种长效CCB。
更多来自ACTION的新信息
血压降低的重要性:对高血压亚组患者的分析显示,在标准降压治疗基础上,拜新同能进一步降低患者血压。血压下降幅度越大,患者临床受益越多。例如,随着血压下降,卒中的发生率明显减少,两者呈线性关系。对严重高血压患者,降低血压也可使心衰的发生率显著降低。
房颤治疗的重要性:对ACTION研究中7765例冠心病患者随访5.9年的分析显示,房颤患者的心衰、卒中和死亡发生率都显著高于非房颤患者。虽然在随访期间,新发房颤的例数不多(513例,6.8%),但分析显示,拜新同治疗可使房颤发生的相对危险降低33%。
总结:对2种常见临床情况的治疗建议
冠心病/心绞痛治疗建议
1. 几乎所有冠心病患者都应使用阿司匹林和他汀类药物;
2. 应用β受体阻滞剂治疗心绞痛和(或)心肌梗死;
3. 若接受上述治疗后,患者仍有症状,应加用长效CCB;
4. 血压≥130/80 mmHg的冠心病患者应接受长效CCB和(或)ACEI/ARB治疗。
高血压治疗建议
1. 大多数高血压患者,特别是心血管高危患者,至少需要两种降压药物联合治疗;
2. 有证据显示,最有效的联合降压治疗是长效CCB与RAAS阻滞剂合用;
3. 该联合用药方案不仅减少心血管事件,还可避免胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生。
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