 编者按 双膦酸盐是目前治疗骨质疏松症的主要药物之一。美国2005年的口服双膦酸盐处方量达3600万张,另有近300万例癌症患者接受静脉注射双膦酸盐治疗。2006年4月初美国媒体报道一些病人在使用双膦酸盐后发生下颌骨坏死,并怀疑两者之间存在关系。此后,一些医师和病人对双膦酸盐的安全性提出质疑。我们应如何正确理解双膦酸盐治疗与下颌骨坏死之间的关系,是否还可继续使用双膦酸盐制剂?在上海2006年4月21~23日召开的第二届中国南方骨质疏松论坛暨上海市第四届骨质疏松学术会议上,华东医院骨质疏松研究中心的朱汉民教授作了“阿仑膦酸钠的全面临床评估”报告,以大量大规模临床试验报告为依据,详细阐述了阿仑膦酸钠的疗效与安全性,提出了临床医师今后应采取的治疗策略。在专家报告后,与会代表就共同关心的问题进行了专题讨论。本报记者对朱教授的报告要点及讨论问题做一总结,供广大读者参考。
华东医院骨质疏松研究中心的朱汉民教授报告,阿仑膦酸钠(福善美)是骨质疏松治疗中非常重要和应用非常广泛的药物,是一种含氮原子的双磷酸盐,是对破骨细胞介导的骨质再吸收的有效特异性抑制剂。它可以抑制破骨细胞的活性,减少骨吸收和减慢骨丢失的速度。上海在1995年开始应用该药。在我们的临床实践中,有的病人连续使用该药的最长时间已达7年,在该药的使用上已有一个较长时期的观察,在此与大家一起交流。
阿仑膦酸钠是一种中等强度的抗骨吸收药物。阿仑膦酸盐在1995年获得美国食品与药物管理局(FDA)批准用于治疗骨质疏松症,随后治疗的适应证不断扩大,目前用于治疗各种骨矿疾病。该药在世界范围内得到广泛应用。最近几年,评估和考证各种治疗骨矿疾病的药物的疗效和安全性常以阿仑膦酸钠作为对照。在此过程中,该药的临床疗效和安全性也不断得到更深了解。
 阿仑膦酸钠(福善美)治疗骨质疏松的疗效
在判断骨矿疾病治疗药物的有效性时,我们在临床上大多采用骨折发生率、骨密度、骨转换率、骨质量(骨结构)以及身高和生活质量的改变作为判断指标,其中骨折发生率、骨密度和骨转换率是最根本的可利用指标,骨质量(骨结构)是参考指标。
阿仑膦酸钠(福善美)可显著提高骨密度。Liberman在1995年报道了994例绝经后骨质疏松症妇女采用阿仑膦酸钠治疗3年后的骨矿密度和骨折发生率结果。研究表明,每天服用阿仑膦酸钠可持续增加脊柱、髋骨和全身的骨质量,并减少椎体骨折的发生率,减缓椎体变形进展和身高降低。这项研究中726例病人的研究时间延长到5年,350例延长到7年,247例延长到10年。5年、7年和10年的结果均显示,每天口服5 mg、10 mg阿仑膦酸钠,可使病人的腰椎、股骨大转子、股骨颈等部位的骨密度缓慢持续增加。口服10 mg的病人在10年时,腰椎骨密度较基线值平均增加13.7%,股骨大转子骨密度增加10.3%。总之,阿仑膦酸钠治疗3、5、7和10年的研究报告都显示,无论是短期还是长期口服阿仑膦酸钠治疗都能提高病人的骨密度。
临床考核药物疗效的第二个指标是降低骨折危险。随机对照临床试验表明,阿仑膦酸钠能显著降低骨折危险。Black报告的骨折干预试验(FIT)结果显示,在参与研究的6459例已有椎体骨折或只有骨密度下降但无椎体骨折的骨质疏松病人中,阿仑膦酸钠(福善美)治疗3~4年使病人的初发椎体骨折危险下降49%、再发椎体骨折危险下降47%,其他部位的骨折危险也都显著下降。骨折累计风险分析显示,在治疗12个月时,治疗组的临床椎体骨折危险就比安慰剂组显著下降达59%。总之,无论是已有椎体骨折的病人还是没有椎体骨折的骨质疏松病人,持续服用阿仑膦酸钠都可显著降低全身各部位的骨折危险。
阿仑膦酸钠的疗效还体现在对骨转换的益处,该益处得到了FLEX研究的证实。这项研究是在FIT基础上再延长5年的研究,将FIT研究中接受阿仑膦酸钠(福善美)治疗5年的1099例病人再次随机分入安慰剂组(437例)、阿仑膦酸钠5 mg/d组(329例)或10 mg/d组(333例),观察继续或停止阿仑膦酸钠治疗对骨密度和骨转换标志物的影响。结果显示,与停止阿仑膦酸钠治疗的病人相比,继续接受阿仑膦酸钠治疗3年病人的髋部骨密度持续较高(差异达2.0%),脊柱的骨密度进一步增加(差异达2.5%)。有关骨形成的标志物骨特异性碱性磷酸酶和骨重吸收生化标志物尿N末端肽的检测显示,停止阿仑膦酸钠治疗病人的骨转换标志物升高,而继续使用阿仑膦酸钠治疗病人的骨转换标志物保持稳定,持续在正常水平,显示持续阿仑膦酸钠治疗可改善骨转换。
阿仑膦酸钠还能改善骨结构。在FIT长期延长研究中,部分病人在阿仑膦酸钠(福善美)治疗10年后接受了骨骼活检,2D和3D组织形态学检查结果示骨骼形态保持正常,未发现明显异常。
 阿仑膦酸钠(福善美)在骨质疏松治疗中的安全性
阿仑膦酸钠(福善美)每周服用1次的耐受性良好。该药需早上空腹服用,200 ml清水送服,服后需保持直立位30分钟以上。主要不良反应是上胃肠道不良事件,如食管炎和胃部不适等。但该事件与每周服药的时间安排无关。研究显示,50%的病人在研究期间服用非类固醇抗炎药或阿司匹林,每周1次服药同时使用非类固醇抗炎药/阿司匹林并不增加上胃肠不良事件。27%的病人原有上胃肠道疾病史,这些病人每周1次服药与每天1次服药相比,上胃肠道不良事件呈降低趋势。10 mg每天1次治疗组的临床骨折不良反应的发生率(4.9%)与70 mg每周1次治疗组相似(4.8%)。
阿仑膦酸钠的口服胃肠吸收率为0.7%,体内(骨中)保留20%~50%,骨中半衰期为10年。每年骨骼存积的阿仑膦酸钠数量为26.94 mg,服用10年情况下骨骼存积,在药代动力学的实验模型约为75 mg,对于人体,平均含有2000 g骨矿盐的骨骼来说,沉积量极微。每天1次与每周1次服用的骨骼存积作用相似。骨骼存积的阿仑膦酸钠对骨骼的长期影响尚无定论。
骨活检结果表明,阿仑膦酸钠不影响骨结构和骨矿化,任何剂量的阿仑膦酸钠都可明显降低但不抑制骨转换。在骨结构单位水平,阿仑膦酸钠增加骨小梁厚度,减少吸收深度。
2006年4月3日美国时代周刊披露了服用双膦酸盐导致下颌骨坏死事件。双磷酸盐按化学结构差异有多个种类。复习2003年至2005年医学杂志报道的119例事件分布情况,32例(26%)为使用帕米膦酸二钠者,48例(40.3%)为使用唑来膦酸者,36例(30.2%)为使用过帕米膦酸二钠-唑来膦酸者,而使用阿仑膦酸钠者仅有3例(2.5%)。发生下颌骨坏死的平均时间在使用唑来膦酸者为9.4个月,使用帕米膦酸二钠者为14.3个月,使用帕米膦酸二钠-唑来膦酸者为12.1个月,使用阿仑膦酸钠者为3年。在万分之一的下颌骨坏死发生率中97.5%的下颌骨坏死病例为使用静脉注射剂型双膦酸盐的病人。绝大部分病人都是在肿瘤骨转移情况下使用的双磷酸盐,很多病人还合并口腔疾病。所有报告的骨坏死病例仅见于下颌骨,死骨与骨硬化很相似。发生下颌骨坏死的原因可能为:下颌骨新陈代谢率最高,血运最丰富,骨转化活跃,抗骨吸收药物浓度高和存积量大;口腔疾病如牙周炎的影响。
迄今为止,阿仑膦酸钠的临床应用最为广泛,用其进行治疗的病人超过400万例,监测的治疗时间长达10年,大型随机安慰剂对照临床试验显示阿仑膦酸钠能够降低髋骨和其他部位的骨折,现在已有Ⅲ期阿仑膦酸钠临床试验延长试验的10年随访数据,以及大量有关阿仑膦酸钠药代动力学临床前试验的资料。根据目前的证据,阿仑膦酸钠是所有双磷酸盐中安全性最高的抗骨吸收药物。
有关下颌骨坏死问题的讨论
针对与会代表提出的口服阿仑膦酸钠引起下颌骨坏死的问题,朱汉民教授指出,根据现有的资料,骨质疏松症病人在服用阿仑膦酸钠后发生下颌骨坏死的病例仅有3例,这些病人都在长期服用10 mg/d阿仑膦酸钠的情况下出现,1例在用药后3年,另2例在用药后5年。相对全球超过3600万患者使用口服双膦酸盐,到目前仅报道3例,这个发生率是相当低的。包括FIT研究在内的多项全球大型临床研究在医院里严格地观察了超过1.8万例采用阿仑膦酸钠治疗的病人,观察10年的情况下未发生1例下颌骨坏死,因此,可以认为,口服阿仑膦酸钠还是相当安全的。阿仑膦酸钠引起下颌骨坏死只是一种可能性,需加以关注。
湖南医学院湘雅二院的伍汉文教授在总结中指出,10年临床观察结果表明,阿仑膦酸钠(福善美)治疗骨质疏松症的疗效肯定,安全性高。下颌骨坏死主要发生在恶性肿瘤病人和静脉注射给药的病人,口服者极少发生。下颌骨坏死的发生与肿瘤本身引起的骨异常有关。总之,阿仑膦酸钠(福善美)是当前治疗骨质疏松症的首选药物。
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