 叶平
现任解放军总医院老年心血管二科主任,主任医师,教授, 博士研究生导师;中国病理生理学会动脉硬化专业委员会副主任委员;卫生部心血管病防治中心专家委员会委员;国际动脉粥样硬化学会中国分会理事会理事;《中国动脉硬化杂志》副主编,《中华老年心脑血管病杂志》等的编委或常务编委。主要从事脂质代谢与动脉粥样硬化的临床和基础研究。
原发性高血压患者的心脏病理特征为心肌细胞肥大和过度胶原累积,可影响心肌的舒张功能,从而导致心脏整体舒张功能下降。改善心脏舒张功能已成为高血压治疗中的重要环节之一。动物实验表明,他汀类药物可改善心肌重构。由中药红曲精炼而成的调脂药——血脂康(主要成分为天然复合他汀)是否可改善心脏的舒张功能目前尚不清楚。
心肌的组织速度成像(TVI)可选择性地实时显示心肌的收缩及舒张运动,而脉冲型组织速度成像(PW-TVI)技术更精确。该研究采用PW-TVI技术,观测血脂康治疗前后原发性高血压患者心肌组织的舒张运动特点,探讨血脂康是否对高血压患者的心室舒张功能产生影响。
材料和方法
该研究为随机、单盲、安慰剂对照试验。依据WHO/ISH制定的血压水平和分类标准,随机选择未正规服用降压药的1、2期原发性高血压患者100例,他们的血脂水平正常或轻度升高(中危:LDL-C<3.12 mol/L,低危:LDL-C<3.64 mol/L),年龄为35~75岁,近2周内无急性感染病史。此外,研究除外动脉粥样硬化性疾病及其他原发性心脏病、原发性高血压合并中重度瓣膜关闭不全、糖尿病、肝纤维化、肺纤维化、多发性损伤、结缔组织疾病、甲状腺功能减退或亢进、可引起继发性高血压的其他疾病、嗜酒、癌症病史、慢性感染性疾病等患者。医生可根据患者的病情决定是否停药。中止标准:出现严重肝功能损害、高血压危象、严重感染性疾病、外伤或手术。医生可根据患者病情决定是否停药。
受试患者均口服血脂康600 mg,bid,或安慰剂,疗程为24周。两组患者于服药前及服药后24周分别测量相关指标。试验期间两组同时服用基础降压药尼非地平缓释片,用法为20 mg,bid,疗程24周,控制血压<140/90 mmHg即为达标。服药期间停服对观察指标有影响的药物。治疗期间两组均不改变生活方式和饮食习惯,并分别于治疗前和治疗24周后,经12小时禁食后清晨空腹采血以备检测。
血脂康组51例,安慰剂组49例。血脂康组男性26例,女性25例,年龄(56.0±8.6)岁;安慰剂组男性23例,女性26例,年龄(57.2±10.1)岁。
采用HPSonos5500超声诊断仪,分别将取样容积放置于右房室环与右心室游离壁交界处(RAVP1)、右房室环与室间隔交界处(RAVP2)、二尖瓣前叶瓣环与室间隔交界处(LAVP1),二尖瓣后叶瓣环与左室侧壁交界处(LAVP2),转换为TDI形式记录瓣环组织速度频谱图,并同步记录心电图。分别于服药前及服药24周后测量及记录受试者各点舒张早期及舒张晚期最大速度(Em、Am)。通过计算两组的Em/Am比值以确定舒张功能是否获得改善。
同时采用罗氏全自动免疫分析仪,用电化学发光法检测血浆Ⅰ型前胶原羧基端肽(PⅠP),以判断对心肌纤维化的影响。
结 果
两组治疗前的各测量参数均无显著差异。
血脂康治疗对血脂的影响
血脂康+尼非地平组治疗24周后,在基线血脂平均水平正常或接近正常的情况下,总胆固醇(TC)降低11.6%,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低17.6%,与安慰剂组相比有显著差异(P<0.05),甘油三酯 (TG)降低5.9%(P=0.05)。
血脂康治疗对血压的影响
血脂康+尼非地平组的收缩压及舒张压均有所降低,脉压差(PP)缩小,较之基线水平有显著差异(P<0.01)(图1);与基线相比,安慰剂组收缩压及舒张压也获降低(P<0.01),但脉压差无显著变化(P>0.05)(图2)。
血脂康治疗对左室及右室舒张功能的影响
血脂康+尼非地平组治疗24周后,较之基线水平,LAVP1及LAVP2的Em/Am比值有增加趋势(P=0.05),安慰剂组LAVP1及LAVP2的Em/Am比值减低,但无显著差异。治疗24周后,血脂康组与安慰剂组LAVP1的Em/Am比值有显著差异。
血脂康+尼非地平联合治疗24周后,较之基线水平,RAVP2的Em/Am比值变化不明显,RAVP1的Em/Am比值增加,但无显著差异;安慰剂组对这一指标的影响不显著。治疗6个月后,与安慰剂组相比,血脂康组RAVP1的Em/Am比值增加,但无显著差异(表1)。
血脂康治疗对PⅠP的影响
较之基线水平,血脂康+尼非地平治疗24周可显著降低PⅠP水平(P < 0.05)(图3);与基线相比,安慰剂组的PⅠP无显著变化。
讨 论
原发性高血压患者在压力负荷、体液因子改变等多种因素作用下,可产生不同程度的心肌重构,其不仅包括了由于基因组表达改变引起的分子、细胞和间质改变,而且也包括了心脏形态学的原发和继发改变。原发性高血压患者的细胞改变为心肌细胞肥大、纤维母细胞增殖;间质改变为细胞外基质的产生和胶原的聚集。在降压药物中,钙通道阻滞剂(CCB)抑制心肌重构的作用较弱,而血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、醛固酮(ALD)拮抗剂可抑制心肌重构而改善舒张功能 。体外细胞培养及动物实验表明,他汀类药物可改善心肌重构,但他汀类药物对高血压患者舒张功能的影响尚不清楚。
血脂康是一种天然复合他汀,主要成分为3羟-3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂洛伐他汀,同时含有12种他汀类同系物、多种必需氨基酸、多种不饱和脂肪酸、少量类黄酮、甾醇及卵磷脂、微量元素等,具有综合的调脂作用,不但可降低TC、LDL-C及TG,还可升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。
该研究结果显示,高血压患者服用血脂康6个月后,无论服药前血脂水平如何,均能取得良好的调脂效果,这与我们的预期结果相符。
在研究中,我们发现联合血脂康治疗能够取得较尼非地平单独治疗更好的降压效果,尤其在缩小脉压差方面。这可能与血脂康治疗后血清一氧化氮水平升高、单核细胞与内皮细胞粘附率降低、炎症反应减弱,从而改善血管内皮细胞功能和动脉僵硬程度有关。单用尼非地平治疗也可显著降低收缩压及舒张压,但在脉压降低的幅度上并无明显改善。
这项研究结果还表明,在血脂正常或偏高的高血压患者中,应用他汀类药物血脂康+尼非地平,在降压的同时还可降低PⅠP水平。由于前胶原末端肽的释放与胶原纤维的生成是1:1的关系,所以在胶原合成增强的同时,也伴随着血清前胶原末端肽的生成和释放增加。许多研究表明,血清PⅠP浓度与心肌局部胶原合成的程度显著相关 ,因此,血清PⅠP水平可用来预测心肌纤维化的程度。该研究结果显示,高血压患者的血清PⅠP水平有轻度升高,而血脂康治疗6个月后的血清PⅠP水平有所降低。这一结果提示,采用血脂康+尼非地平治疗后,高血压患者的心肌纤维化获得改善。体外实验表明,血脂康中的洛伐他汀可呈剂量依赖性抑制巨噬细胞羟甲戊基二酸单酰辅酶A还原酶,通过减少甲羟戊酸的产生来影响基质金属蛋白酶-2(MMP-2)翻译后的异戊二烯化修饰,从而抑制MMP-2的分泌,MMP-2也正是胶原合成的关键酶。
评价心室舒张功能的超声心动图,既往主要依赖于血流频谱分析。二尖瓣及三尖瓣瓣口血流频谱的变化,仅反映了病变早期左、右心室主动松弛功能减退引起的心室舒张期充盈重分布及调节的外在血流表现,而PW-TVI技术则从心肌组织运动的角度,对代表左心室及右心室本身原始动力速率和幅度进行研究,更直接、准确地反应了心肌舒张和收缩功能的状态。
通过PW-TVI对左、右心室舒张功能进行研究,我们发现高血压患者左、右心室的局部舒张功能均有所减退,但血脂康组患者接受治疗后,这些指标均呈改善趋势,并且与安慰剂组用药6个月后相比,血脂康组左室局部心肌舒张功能的部分指标得到改善。尽管尼非地平单独治疗组降压作用明显,但对PⅠP水平及左心室舒张功能影响甚微。我们推测,血脂康可能通过降低血压,尤其是降低脉压差及抑制胶原合成来改善左心室舒张功能 。我们还应该注意到,血脂康的剂量及治疗时间可能会影响心室舒张功能的变化。该研究中血脂康使用的是中等剂量,治疗时间仅为24周,如果增加血脂康剂量或延长使用时间,是否会更显著地改善舒张功能,尚需进一步研究。
总之,血脂康+尼非地平治疗可能通过对高血压患者多项指标的影响,起到初步改善左心室舒张功能的作用。对血脂水平偏高或正常的高血压患者,可以产生叠加的效应。
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