 编者按 在感染治疗中如何恰当选择抗生素,是许多临床医生的困惑。而根据药代动力学和药效动力学(PK/PD)理论优化给药方案,可更有效发挥药物作用,提高临床疗效,并减少耐药菌的产生。
2005年12月11-14日,日本住友制药株式会社特邀在国际抗感染和PK/PD研究领域享有盛誉的美国专家David P. Nicolau教授来华就“以PK/PD理论为依据,优化抗生素使用”的专题分别在北京、上海、广州进行巡回演讲,并通过卫星转播在11个城市举办了电视会议。本版撷专家讲座要点刊出,以飨读者。
优化抗生素使用
美国Hartford医院David P. Nicolau 教授
早期认识感染并选择恰当的抗菌药物治疗,对提高临床转归至关重要。
研究显示,药物选择不当将直接导致:死亡率增加;器官功能衰竭数量增加;入住ICU时间延长;呼吸机治疗时间延长;增加感染性休克和菌血症的发生危险等。
治疗时机(即尽早给药)也非常重要。2002年发表的一项研究表明,如果30%的呼吸机相关肺炎患者(n=107)被延误给药(>24小时),则与感染相关的死亡率将增加7倍以上(校正后比值:7.68)。
这类研究说明,所有感染性疾病必须恰当地选择合适的抗生素,尽早给予治疗。
在临床治疗中我们发现,根据体外敏感性选择药物,不一定能获得理想的疗效。这一现象提示我们,选择药物除根据体外敏感性外,还要应用药效动力学(PD)指标考虑更多的问题如:药物种类、给药剂量以及给药间隔(3Ds,drug,dose,duration)。表1有助于我们理解和回答上述问题。从表1中各药对绿脓杆菌的体外敏感性来看,许多药物都可供选择,但有些药物如环丙沙星的药效动力学达标率(反映体内有效性指标)并不理想。因此,药效学研究有助于了解药物在体内的有效性,帮助临床医生选择合适的抗菌药物。
蒙特卡洛模型可根据PK/PD理论,最大程度地帮助临床医生选择最为恰当的抗生素,从而达到最佳疗效。
在遇到感染患者时,我们不可能提前知道患者感染的微生物学情况,但是又必须在第一天就给患者选择一个恰当的抗生素治疗,蒙特卡洛PK/PD模型可以帮助我们最大程度地选择最为恰当的抗生素。
 蒙特卡洛PK/PD模型(图1)是根据抗菌药物的血药浓度变化和对细菌的最低抑菌浓度(MIC)分布的总集合数据,用计算机对1000例、5000例或10000例的血药浓度变化及MIC进行模拟,计算获得抗菌药物有效性的条件,例如获得%T>MIC(24小时内超过MIC的时间百分比)达到30%或50%的概率,对该抗菌药物及其给药方法的有效性进行定量评价的方法。
对于碳青霉烯类抗生素,血药浓度高于病原菌MIC时间(即%T>MIC)为40%,就可达到最佳疗效。
治疗感染性疾病,应在第一时间选择足够剂量的抗菌药物来杀死病原微生物。对于β-内酰胺类药物一般%T>MIC为40%~50%可以达到药效最大化,而对于碳青霉烯类抗生素来说,%T>MIC为40%就可以达到最佳疗效,之所以存在这种细微的差别,与抗生素和细菌的青霉素结合蛋白的亲和力的高低差异相关。头孢菌素类抗生素的最佳疗效为%T>MIC 60%~70%,青霉素为50%。而对于氨基糖苷类以及喹诺酮类等浓度依赖型抗菌药物,临床疗效相关的PK/PD指标则为Cmax/MIC和AUC/MIC。
一项对中耳炎和鼻窦炎治疗研究显示,无论是敏感的还是中介的或耐药的细菌,当β-内酰胺类药物的%T>MIC达到40%~50%时,抗菌活性都达到了最大化。另一项研究也能很好地回答药效学指标与细菌最大清除率之间的关系,可以看到,%T>MIC的变化正好反映了对细菌清除率的影响,当%T>MIC达到40%~50%,不仅清除的时间加快,而且清除的细菌数量增多。
当抗生素输注的持续时间由0.5小时改为3小时,可使β-内酰胺类药物%T>MIC达到最大药效。
如何使β-内酰胺类药物%T>MIC达到最大药效?临床医生往往想到:增加药物剂量;多次给药;延长输注时间。前两种方式不是最有效方式,同样的剂量以及同样的给药间隔,如果输注的时间由0.5小时改为3小时,则是非常有效的方式。
临床研究表明,头孢他啶1g和2g每日3次,峰浓度有所增加,但药效并没有成倍增加,因为T>MIC的比例并没有增加,对于β-内酰胺类抗生素我们所关注的是抗生素对细菌作用的时间。
碳青霉烯类抗生素美罗培南(美平®)1g q8h, MIC值为4 μg/ml和2 μg/ml时的平均%T>MIC为46%和60%。美平0.5g q6h,MIC值为4 μg/ml和2 μg/ml时的平均%T>MIC为44%和64%,这一研究提示,可以降低给药剂量而通过增加给药次数来达到同样的疗效,这一用药方案变化除了药代动力学指标相似外,其他如退热时间、白细胞恢复正常以及临床治疗成功率、不良事件等方面都没有显著差异(表2)。
美平®最初于1995年在意大利上市,经过10年的历程,其优越的疗效和对中枢神经和肾脏以及消化道的良好安全性得到临床的广泛认可,目前已在全球110个国家使用。有关美平的研究有很多,之所以选择该药,是因为其安全性好,可用的剂量范围比较宽,浓度与时间呈线性关系。
由图2可以看出0.5与3小时两种不同的输注持续时间所获得的%T>MIC的差别,显然,3小时输注所获得的%T>MIC更高,比0.5小时延长30%~40%。峰浓度并不是美平的最重要的指标。优化给药方案可使这一安全有效的药物发挥最大效应。表3是美平1g q8h以不同的输注时间所获得的最大药效的比较,对于金葡菌等敏感菌来说,基本没有差异,但对绿脓杆菌、不动杆菌等难治性细菌感染来说,3小时持续输注的效果更好。此外,对大多数抗生素均耐药的洋葱伯克霍尔德菌感染,即使其对美平的MIC为16 μg/ml时,通过美平2g q8h连续3小时输注的给药方式,在临床上也取得了较好的疗效(图3),这是因为美平非常安全,所以可以通过提高美平的剂量来治疗那些临床比较棘手的感染。
采用美平2 g q8h 3小时输注的给药方式治疗重症感染包括中枢神经系统感染,即使是绿脓杆菌感染,这种给药方式也可保证脑脊液中的药物浓度与血浆中相似,同样,在呼吸机相关性肺炎患者的肺泡液中的药物浓度也保持较高水平,大约为血清浓度的72%(图4),说明该药具有很强的穿透力。
在美国的医院中,采用连续24小时静脉输注方式给药已成为常规方式,临床转归与药物经济学等评价结果显示,这种给药方式的药效发挥和临床转归均更好。溶解后的美平溶液的室温稳定性为6~8小时,对于重症患者连续给药,可采用每6小时换一次输液袋或采用输液泵给药,以保证药物的稳定性。
OPTAMA项目的主要结果
OPTAMA是美国、欧洲等联合进行的协作项目,目的是应用药效动力学指标指导和优化抗菌药物治疗方案。从来自北美的研究数据可见:美平对绿脓杆菌治疗的达标概率最高。2004年与2002年药物对大肠杆菌敏感性的比较显示,碳青霉烯类药物一直保持较高的抗菌活性,而喹诺酮类药物(如环丙沙星)越来越丧失其抗菌活性。同样,2004年与2002年比较,美平对绿脓杆菌的敏感性一直保持较高的水平,头孢类则有所降低,喹诺酮类药物的变化不大,但其对绿脓杆菌的抗菌活性非常有限(图5)。
与感染相关的发病率和死亡率最常见的病因包括:继发性腹膜炎、合并皮肤或皮肤软组织感染、菌血症、医院获得性肺炎(HAP)。β-内酰胺类抗生素与喹诺酮类抗生素治疗医院获得性肺炎的比较显示,只要给药恰当,β-内酰胺类药物均可达到理想的达标概率,而喹诺酮类药物的达标概率则不够理想。因此,对于医院获得性肺炎来说,用碳青霉烯类抗生素治疗最理想,而头孢类抗生素只有在大剂量情况下才能达标,哌拉西林/三唑巴坦在最大剂量时,对早发HAP有效,但对晚发HAP治疗效果不理想,而喹诺酮类药物不被推荐用于HAP的治疗。
总之,临床医生应该采取积极的手段,减少不恰当的经验性治疗所引起的死亡;一旦获得病原学资料,可立即采取降阶梯治疗,将广谱抗菌素改为敏感性高的窄谱抗菌素,以减少耐药的发生。避免无效的治疗就意味着节省费用。(白云 整理)
(本次会议现场录音网址:http://mepem.ema.com.cn,读者可进行网上有奖问答。)
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