上世纪90年代初,国外出现以肿瘤坏死因子α(TNFα)拮抗剂治疗类风湿关节炎(RA),历经十几年探索之路和临床观察,这类药物治疗炎性免疫性疾病的地位和作用得到了确定和推广。2005年4月在威尼斯召开的第7届靶向治疗新进展国际研讨会上,许多新报告与TNFα拮抗剂有关;此外,来自19个国家的140名有临床使用生物制剂经验的风湿病学专家和生物学家,经过复习文献和讨论,最终发表了一篇以TNFα拮抗剂和IL-1受体拮抗剂治疗风湿性疾病的2005共同声明。该声明对该类制剂在临床的适应证、使用方法及不良反应等做了详细说明,对今后继续应用有很好的指导意义。
今年11月初在墨尔本召开了TNFα拮抗剂infliximab(人/鼠嵌合特异性抗TNFα单克隆抗体,简称IFLX)治疗炎性免疫性疾病研讨会,来自亚太地区近百名风湿病和胃肠病专家经过专题报告和深入讨论,对infliximab在RA、银屑病关节炎、强直性脊柱炎及Crohn病的临床成功应用达成了广泛共识,并对在此领域进一步开展研究产生了极大兴趣。Infliximab等生物制剂在我国尚处于对个别疾病极小范围的临床验证或试用阶段。学习国外经验,结合我国国情,区别患者病情需要,有目的地引入infliximab等生物制剂到我国临床应用,是医学治疗学发展的趋势和现实,也可视为综合国力在治疗领域的一种体现。
Infliximab治疗RA的最佳方案是联合用药
RA系一种多关节慢性、炎性、进行性和破坏性疾病,近百年来已有一大类可抑制RA病情进展的药物(简称DMARD),如金制剂、柳氮磺吡啶、青霉胺、氯喹、羟氯喹、甲氨蝶呤(MTX)及来氟米特等,其中最具代表性和使用最多的是MTX。但不是所有RA患者都能耐受DMARD或从中受益,而且传统DMARD起效较慢,抑制关节X线破坏的作用有限。
近年来,已证实TNFα是参与RA发病的重要致病性细胞因子之一,亦有充分证据证实,一种TNFα拮抗剂infliximab有迅速缓解RA患者的症状和体征,延续或抑制关节X线病变发展,改善关节功能及提高患者生活质量等良好的治疗作用。但是大约1/3的患者对该类治疗疗效不佳,或停用该类制剂后病情极易复发。由于传统DMARD和IFLX两者的利弊均较突出,两者可以互补,因此,IFLX与DMARD联合应用已成为近年来摸索到的治疗RA的一种最佳方案。
通常将IFLX加到已开始使用DMARD的RA患者,或必要时替换以往的DMARD。与IFLX成功联合应用的DMARD有MTX、柳氮磺吡啶和来氟米特等,其中以与MTX联合最多。联合治疗被认为适于早期活动性并有迅速发展危险及对单一DMARD治疗无效的RA患者。由于必须考虑已有资料提供的IFLX的长期安全性和有效性以及高昂花费、健康经济学等其他因素,目前不主张将IFLX作为首选的DMARD治疗RA。但也有些RA患者被纳入TNFα拮抗剂临床观察前未接受过其他DMARD,对这些患者而言,TNFα拮抗剂可考虑为最初应用的一种DMARD。
一些随机对照试验证实,IFLX与MTX联合治疗的疗效明显优于单药,尤其有极好的临床疗效和关节X线改善,而且不良反应与单药相似。IFLX剂量通常为3 mg/kg或4 mg/kg,最大10 mg/kg,于0周、2周和6周各1次,静脉输入,以后每4周或8周重复1次。多数患者在治疗12周内出现明显疗效,其治疗可继续;如在12周内无改善,则不宜继续该治疗。但有资料提示,对反应不佳的患者如增加剂量,或缩短两次用药的间隔,或更换其他TNFα拮抗剂可能重新获得疗效。
一项由欧洲和美国学者进行的随机多中心、对照研究,采用IFLX和MTX联合治疗1049例早期活动性RA(病程3个月~3年)患者,为期54周。结果显示,MTX(5~20 mg/周)+安慰剂组、MTX+IFLX (3 mg/kg)组和MTX+IFLX(6 mg/kg)组平均临床改善率(ACR标准)分别为26.4%、38.9%和46.7%(P均<0.001);上述3组关节X线病变进展总评分分别为3.7±9.6、0.4±5.8及0.5±5.6(P均<0.001);MTX+IFLX组功能改善患者比例多于单独MTX组,即MTX+IFLX组近1/3的患者达到ACR70,MTX+安慰剂组近1/5;同样,MTX组1年以上有明显关节X线进展者占近1/9,MTX+IFLX组约占1/30。该研究提示,早期活动性RA患者从IFLX与MTX的联合方案中获得的收益显著高于单一MTX治疗。
3组总的不良反应发生率虽相似,但严重感染发生率(及肺炎发生率)分别为2.1%(0.0%)、5.6%(1.6%)及5.0%(2.4%)(P分别<0.02和0.04)。因此,专家们提出,对于个别患者从联合治疗增加的效益必须小心地与其发生较大毒性的可能性加以权衡。但无论如何,这些结果说明,IFLX和MTX联合产生的临床、放射线和功能改善的疗效超过单一MTX,并可证实,对具有高疾病进展危险性的RA患者,该治疗是预防关节损伤和功能残障的高度有效的治疗策略。
不良反应
TNFα拮抗剂包括IFLX引起的不良反应主要有感染、淋巴瘤发生率增高、血细胞减少或再生障碍性贫血、心衰危险、自身免疫样综合征(如狼疮样综合征,诱发抗核抗体、抗dsDNA及抗心磷脂抗体)、脱髓鞘样综合征、视神经炎、横断性脊髓炎、多发性硬化、帕金森病、过敏反应及静脉输注反应等。Etanercept引起的神经系统反应多于IFLX,但停用后可全部改善或消失。
一项对428例活动性RA患者进行的国际随机双盲对照Ⅲ期临床研究结果显示,采用IFLX和安慰剂治疗30周,出现的不良反应包括:上感、头痛、恶心、副鼻窦炎、皮疹、咳嗽、腹泻、疲乏、耳鸣、鼻炎、背痛、腹痛、咽痛、关节痛、血压高、口炎、泌尿系感染、发热、消化不良、需要抗生素治疗的任何感染及严重感染。所有这些反应在安慰剂及IFLX组均出现,IFLX组(9%~13%)严重不良反应发生率并不高于安慰剂组(16%),但接受IFLX 10 mg/kg组的任何感染发生率都明显高于IFLX 3 mg/kg组。在IFLX组随访的359病人年中,3例出现恶性肿瘤,均在IFLX每4周10 mg/kg组,其中乳癌复发、鳞状细胞癌和B细胞淋巴瘤各1例。然而,另有配对研究显示,用和不用TNFα拮抗剂组淋巴瘤的相对危险性和发病率相当。同样,无证据提示TNFα拮抗剂与RA的实体瘤发生相关,也无证据提示TNFα拮抗剂会使原有实体瘤的RA患者的肿瘤复发率增加。尽管如此,对使用这类制剂的患者仍需加强对淋巴瘤和恶性肿瘤的监测。
感染为TNFα拮抗剂治疗中常见而重要的有时甚至是致命的并发症和不良反应。因此,专家们特别强调,对接受TNFα拮抗剂治疗的患者在治疗前必须严格筛选各种活动性或潜在的感染灶,如结核、病毒性肝炎及HIV感染等;肺炎或流感疫苗预防接种可能受TNFα拮抗剂治疗的轻度影响,如必须使用应在TNFα拮抗剂治疗前用;有全身性或局灶性感染者只能在感染完全治愈后才能开始TNFα拮抗剂治疗;在TNFα拮抗剂治疗中发生感染者应停止该治疗;机会性感染发生率很低,但须警惕。
总 结
IFLX对早期RA患者具有快速起效(12周内),明显改善症状、体征和相关实验室异常指标,抑制关节X线病变发展,增强关节功能及提高生活质量的良好作用。大量资料证实,IFLX与MTX或与其他DMARD联合治疗方案比单药治疗疗效更好,作用更持久。但是,大剂量IFLX(10mg/kg)引发的严重感染及其他潜在的不良反应以及高额费用,都需要医师和患者在效益和风险两方面加以权衡。然而,对于发病急,进展快,多关节受侵犯,类风湿因子、C反应蛋白及血沉多项实验室指标高度异常,有关节X线病变可疑征象,经MTX或其他DMARD正规预期疗程治疗无效的早期活动性RA患者,为了不失时机地改善症状和体征,防止关节破坏、畸形和残障等造成的终生不良后果,采用IFLX与MTX或其他DMARD联合治疗方法似应成为当前这些患者的最佳选择。
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