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安全用药，临床实践的永恒主题──由ＣＯＸ－２特异性抑制剂引发的争论（五）
上市药物的安全性监督 《新英格兰医学杂志》特约编辑
Ｏｋｉｅ博士
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迫切需要建立更好的
上市药物安全性监督体系
在多数情况下，当一个新药获得批准时，人们对其安全性的了解几乎全部来自参加临床试验的数千人的反应资料。一旦药物进入市场后，安全性试验才真正开始进行。如果药厂通过电视或印刷广告进行促销，那么在１到２年内使用该药的人可能会骤增至数百万。如果该药出现罕见的（发生率为１／１０００例病人）严重的不良反应（例如肝功能衰竭或再生障碍性贫血），此不良反应通常只有在该药被广泛使用后才能发现。如果该药可增加常见病（例如心肌梗死）的发生率，通常只有当数百万人使用该药后才能发现。进入市场的药一半左右有严重不良反应，而且是在批准后发现的。
目前，新药测试人群经常是美国人。而１５年以前，多数新药首先是在其他国家被批准；如果在批准后发现新药有危及生命的副作用，则该药根本不可能进入美国市场。但现在，由于美国ＦＤＡ加快新药申请的审批速度，首先在美国获得批准的新药已占到６０％以上。
这一变更是药物政策专家、立法者、消费者法律顾问和联邦政府官员一致要求更好地监督药物安全性的主要原因。如何更好地扩大和改进现有的监督体系是美国医学研究所新研究课题的焦点。
这一问题的紧迫性是显而易见的：使用处方药的美国人比以往任何时候都多。在２００４年药剂师按３１亿张处方配了药，比１０年前增加了６０％。尽管目前ＦＤＡ的监督体系是被动的，依靠的是药厂、医务人员和消费者，但上报ＦＤＡ的药物相关不良反应事件仍显著增加，目前总数已增至３７．５万／年，是十年前的２倍多。
如何进行上市药物的安全性监督？
——政策专家的建议
ＦＤＡ副专员Ｗｏｏｄｃｏｃｋ说：“鉴于使用药物人数之多，新药被采用之快，同时使用多药治疗者之多，我们对很快就会出现一个好的上市后监督体系并不抱幻想。”
Ｗｏｏｄｃｏｃｋ和其他政策专家建议，新药上市后新体系应能对大量病人的观察性数据进行有效收集。由于有管理的医疗网络（ｍａｎａｇｅｄ－ｃａｒｅ ｎｅｔｗｏｒｋｓ）和其他医务人员逐步改用电子病历，这些数据已有可能从数据库收集。
Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ大学医学院内科和药理学教授Ｗｏｏｄ说：“药物批准前体系所检查的实际上是药物的疗效，而不是其安全性。权衡得失或许这并无不妥，但如果有更好的上市后监督体系我们会更放心。” Ｗｏｏｄ是最近ＦＤＡ顾问委员会召开的关于环氧合酶－２ＣＯＸ－２抑制剂安全性听证会的主席。Ｗｏｏｄ建议，只需有限的ＦＤＡ批准就可允许新药上市；但应以保留其独家销售权为条件，要求厂家在数年内广泛收集药物的安全性数据。Ｗｏｏｄ认为，这比要求厂家先做数万人的研究，然后再考虑批准好得多，因为后者会严重延误新药上市。
宾夕法尼亚大学公共卫生和预防医学教授Ｓｔｒｏｍ亦支持类似的做法，他主张在厂家至少收集到２万名使用者的观察性资料前，禁止直接向消费者做广告。针对消费者做广告，会增加使用新药的人数，但很多人并无使用这些药物的适应证。例如罗非昔布（万络）销售量的剧增主要是由于关节炎病人采用其止痛，而这些病人消化道出血危险并不大，本来是完全可以采用非特异性非类固醇类抗炎药（ＮＳＡＩＤ）进行治疗的。Ｓｔｒｏｍ说：“新药的误用或滥用是产生这一问题的主要根源。如果新药的使用只限于需要它的人，为了疗效而冒一定风险较易接受。”
如果要求厂家收集上市后新药的安全性资料，厂家有可能发现批准前通常不被发现的严重而罕见的副作用。这种监督还可能提供某些人群（例如老年人）的用药行为信息，而在临床试验中老年人的情况往往不能充分体现。但如果生物学或流行病学信息提示一种药物有可能增加某种常见病的发病危险（例如罗非昔布增加心肌梗死发病危险），那么联邦政府执法者亦会根据法律要求厂家进行随机对照研究，进一步确定其潜在的危险。目前法律没有赋予ＦＤＡ可以在药物批准后再命令厂家做更多安全试验的权力（见图）。欧洲的情况完全不同，对已获批准的药物每５年复审一次，并由药厂支付上市后的安全监督费。
西雅图华盛顿大学内科和流行病学教授Ｐｓａｔｙ认为，病人可能要使用数年的药物，在批准前应该要求药厂做长期研究，上市后研究仍应继续。对于数百万人要使用很多年的药物，为评估风险－效益平衡只进行６周的研究是不够的。Ｐｓａｔｙ指出，以他汀类药为例，批准后进行的长期研究发现该类药还有其他意外的好处，这样既扩大了市场，又有利于公众健康。
应该由谁来负责上市药物的
安全性监督？
上市后监督扩大后，谁来负责安全数据的收集、整理和分析？目前主要依靠药厂来发现重大危险，但报告自己产品的副作用会影响药厂本身的利益。ＦＤＡ药物安全办公室（ＯＤＳ）流行病学家 Ｇｒａｈａｍ，在去年秋季对ＦＤＡ的安全标准提出了批评。认为ＦＤＡ在评估自己已批准的药物危险时亦有私心（考虑自己的声誉）。因此，Ｇｒａｈａｍ坚持安全监督应该由ＦＤＡ以外的机构负责。联邦政府以外的药物政策专家对是否需要建立一个独立的新ＯＤＳ意见有分歧。
Ｓｔｒｏｍ说：“我认为重新建立一个ＯＤＳ实际上是一种灾难。现在的问题是负责药物审批及标签的审核队伍与负责调查药物不良反应的ＯＤＳ流行病学家之间缺乏交流和协作。成立一个独立的ＯＤＳ将使这一问题进一步恶化，新ＯＤＳ需要更多的工作人员、更多的资源和更大的法律影响力。
Ｗｏｏｄ认为，成立一个独立于ＦＤＡ之外的药物安全委员会（类似于国家运输安全委员会），有助于恢复公众的信任，公正评估药物的危险，并提供有效途径来降低其危险。如果批准的药物出现了严重问题，委员会可进行调查，并进行报告。
如果药厂向委员会隐瞒自己产品的信息，将面临严重处罚。Ｗｏｏｄ说：“飞机失事后，我们不会将调查任务交给航空公司和空中交通调度员，而是让其他人去做这件事。”
ＦＤＡ成立新的
药物安全监督委员会
美国健康和人类服务部干事Ｌｅａｖｉｔｔ和新任命的ＦＤＡ专员Ｇｔａｗｆｏｒｄ在２月份宣布，打算采取一个折中方案，在ＦＤＡ内部成立了一个新的药物安全监督委员会；部分人员来自外部，部分人员从内部抽调（但不包括审批新药的ＦＤＡ雇员），这样委员会可不受约束地从ＦＤＡ顾问委员会成员和代表公众利益的组织征求意见。Ｇｔａｗｆｏｒｄ还承诺ＦＤＡ将与公众分享其掌握的很多药物安全方面的资料，即使是初步的信息。他对ＦＤＡ雇员说：“当我们获得信息后，我们的文化习俗是不让公众恐慌，这种文化有点过时了。我们认为，公众需要的是尽快（与我们一样快）知道发生了什么。”
新的委员会是否能真正保持独立还有待观察。在美国国会中对ＦＤＡ批评最激烈者之一参议员Ｇｒａｓｓｌｅｙ宣称，他要通过立法授予该委员会需要的权力，号召国会要求所有临床试验都要进行登记注册。
ＦＤＡ发生的改变旨在把公众的注意力集中到ＦＤＡ长期争论不休的问题上：为证明ＦＤＡ限制某药的使用或将某药从市场上撤出是正确的所需科学证据的水平。在最近ＦＤＡ专家委员会召开的关于ＣＯＸ－２抑制剂的听证会上，这种紧张局势非常明显，在对药物的心血管危险进行评估以及决定是否允许药物继续销售时，专家和ＦＤＡ官员对如何权衡临床研究结果和流行病学研究结果争论不休。
前ＦＤＡ专员Ｋｅｓｓｌｅｒ说：“在ＦＤＡ内，真正激烈的争论是发生在药物流行病学家和临床研究者之间的争论。他们的方法学是不同的。哪一方充分反映现实？为说明因果关系，我们需要多少资料？这些资料要多可靠？
如果药物安全监督委员会像宣传的那样起作用，医师和病人或许能够审核证据，聆听辩论，并做出自己的判断。Ｗｏｏｄ说：“我们期望全部观点都能在会上陈述，ＦＤＡ乐意和盘托出一切。”
（蒋鸿鑫 摘译自Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ２００５３５２１１７３）
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责任编辑 茅培英
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