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双氯芬酸（扶他林）３１年
——国外临床应用经验回溯
解放军总医院
施桂英
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疼痛是困扰人类最大的医学问题之一其中以骨、关节和软组织疾病引发的疼痛最为常见。我国仅以各种关节炎（如骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎、银屑病关节炎及反应性关节炎等）、软组织风湿病（如纤维肌痛、腰肌劳损、肩周炎、网球肘及腱鞘炎等）和软组织运动性损伤（如扭伤、拉伤和挫伤）等的患病者就数以亿计，其他系统常见的疼痛还有如紧张性头痛、痛经、牙痛、癌痛及术后疼痛等。解除这些疼痛的方法虽然很多，但选择药物镇痛被公认为是最简便、迅速、经济和有效的方法。在众多的镇痛类药物中，兼有解热、镇痛和抗炎三大功效于一体的非类固醇类抗炎药（ＮＳＡＩＤｓ）对治疗骨、关节和软组织风湿病的疼痛和炎性病变，以及上述其他疾病疼痛都占有重要和首选的地位。我愿将所复习的国外有关抗炎药的资料做以下介绍。
百年来抗炎药的发现和争议
在近百年来的医学史中，阿司匹林的问世为人类合成抗炎药开创了先例，它和其后的抗炎药如保太松、吲哚美辛和吡罗昔康等在治疗疼痛和炎性疾病中发挥了重要作用。随着基础医学的发展，上世纪７０年代发现，阿司匹林等抗炎药的作用机制在抑制环氧合酶（ＣＯＸ）上，阻断花生四烯酸向炎性介质前列腺素的转化。但该机制不能解释抗炎药引起不良反应的原因。
上世纪９０年代初，国外发现ＣＯＸ－１和ＣＯＸ－２两种同功酶，并认为ＣＯＸ－１为生理酶，它催化的前列腺素对胃肠道、肾脏和血小板有保护和调节作用；而ＣＯＸ－２为病理酶，它催化的前列腺素可引起疼痛、发热和炎症反应。在这种认识的指导下，仅抑制ＣＯＸ－２而不抑制ＣＯＸ－１的特异性ＣＯＸ－２抑制剂塞来昔布和罗非昔布，分别于１９９９年和２００１年在国外和我国上市。当时ＣＯＸ同功酶的发现及特异性ＣＯＸ－２抑制剂（下又称昔布类）的问世，被看作是抗炎药历史上的突破性进展，并预言该抑制剂将取代其他类抗炎药。
在昔布类抗炎药问世前后，主管者以前所未有的宣传方式和力度，迅速将该类产品推崇到近乎独一无二的地位，大有替代其他传统抗炎药（下称非昔布药）之势，并迅速将该类药物从最初治疗类风湿和骨性关节炎扩展到防治结直肠腺瘤样息肉的临床研究。其实，早在２０世纪９０年代初，许多研究报告就已经指出，ＣＯＸ－２不仅是病理酶同时还有重要的生理功能，如促进组织修复，参与肾脏发育和维持肾脏功能并保护心血管；而ＣＯＸ－１不仅是生理酶同时还参与致炎作用。据此，国外学者早在５年前就已发出警告说：“随着对ＣＯＸ－２生理功能了解的增多，人们对特异性ＣＯＸ－２抑制的担心也在增加。”在结直肠腺瘤样息肉的观察中，先后宣布罗非昔布和塞来昔布引发的心脑血管事件危险显著高于安慰剂的证据，使人们的担心终成事实，并导致罗非昔布的主动撤市和美国ＦＤＡ宣布中止对塞来昔布的临床验证。有人将昔布类药物上市５年来，从辉煌到撤出市场或被迫限用称为昙花一现。也许这种说法言过其实，但与非昔布类药相比，后者百年来稳健的发展步伐、确切的临床功效和诚信品质就显得尤为突出和宝贵。
双氯芬酸（扶他林）
问世于临床最需要的年代
阿司匹林的合成和问世结束了古人用草根、树皮解热镇痛的原始方法，是医学上的一大进步。正因为阿司匹林具有抗炎和解热镇痛的独特作用，使其在长达５０余年里成为治疗风湿热和类风湿性关节炎等疾病的唯一药物。但该药要达到抗炎疗效，不仅要在解热镇痛的剂量上增加十几倍，而且需要长达一个月至数月甚至更长期的治疗。在如此大剂量和长期的治疗下，虽然可能解除患者原发病的痛苦，但也可能因此出现新的不良反应，例如高达４０％～６０％的患者出现胃肠道反应，其中约１／２的患者可发生溃疡、出血或穿孔；＞５％的患者出现听力损伤甚至失聪；此外还可出现肝脏损害等其他不良反应。在漫长的岁月中，人们已惧怕大剂量阿司匹林带来的不良后果，因此期待有更多可供选择的药物出现。
上世纪５０年代上市的保太松，６０年代上市的吲哚美辛和吡罗昔康，都以其显著的抗炎镇痛疗效一时间倍受欢迎。但是，保太松严重的骨髓抑制和肝毒性，使其在问世后的十余年里成为受到限制或被废弃的药物；吲哚美辛等也因高发的胃肠道、肝、肾等毒性反应及对关节、软骨的不良影响而使用受限。由此可见，高疗效和高毒性的抗炎药不能满足临床需要，只有高效、低毒的药物才是临床所需。
正当人们期盼高效、低毒的抗炎药时，瑞士汽巴－嘉基公司研制的苯乙酸衍生物——双氯芬酸（扶他林）于１９７４年在日本上市，成为弥补抗炎药历史缺陷的先行者，其后３１年的临床经验充分证实了该药的疗效。
与众多的对照药物相比，
双氯芬酸的临床作用得到确定
双氯芬酸口服吸收迅速，血清半衰期２小时，与血浆蛋白结合率高达９６％，滑液中的浓度高于血浆，主要从肾脏排泄。作用机制主要系通过抑制ＣＯＸ来阻断前列腺素的产生而发挥抗炎镇痛效果。该药已用于治疗各种关节炎、软组织风湿病和其他相关疼痛性疾病。
在双氯芬酸问世后的前１０年里，已在欧洲、南美、日本及美国等９２个国家约１．１５亿患者－年使用。在２１个国家的１８０００例患者中进行了双盲、随机、对照试验，并在５８０００例患者中进行了开放观察。受试者包括类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、其他关节炎和软组织风湿病。与之做对比的药物包括阿司匹林、保太松、吲哚美辛、吡罗昔康、萘普生、舒林酸和布洛芬等。疗程短的为４周、１２周和２４周；疗程长的可达１年或２年。双氯芬酸口服剂量为７５～１５０ ｍｇ／ｄ，剂型有肠衣片和缓释剂。一份综合１７篇报告的文章指出，双氯芬酸与保太松、吲哚美辛、萘普生和布洛芬比较，前者的疗效大于或等于后者，不良反应则小于保太松和吲哚美辛或相当于其他对照药。一项综合了８５３６１例采用双氯芬酸治疗患者的研究结果显示，其不良反应发生率为１１．８％，且大多数为轻或中度，必须停药者仅占总数的１．９％。
一项在类风湿性关节炎患者中进行的为期２４周的双盲、随机对照研究结果显示，双氯芬酸和吲哚美辛在治疗２４周时的有效率分别为８９．９％和７７．８％；撤药率分别为０％和２２．２％；不良反应发生率分别为２７．８％和７７．２％，其中胃肠道不良反应分别为２２．２％和４４．４％，头痛、头晕等反应分别为２２．２％和５０．０％。这一结果提示，双氯芬酸的疗效优于吲哚美辛而不良反应显著低于吲哚美辛（Ｐ＜０．０５）。
英国、法国和日本总结了上市后采用双氯芬酸的４５９３２例患者不良反应发生率：胃肠道不适、头痛失眠、过敏和其他不良反应如水肿的发生率分别为１０．２％、０．３％、０．４％和１．６％；总的不良反应率为１２．５％；停药率为１．５％。该结果与上述８５３６１例患者的研究报告结果极为相似。
美国分析了１０万例患者的资料显示，双氯芬酸的不良反应不多见，并为轻度或一过性；短疗程的经验提示该品的不良反应发生率、严重性和撒药率都小于其他对照药；长疗程试验显示，该药已安全使用１年或更长，６５岁以上的老年人用该药的不良反应通常与年轻人无显著区别。在美国，双氯芬酸的肝损伤发生率与其他抗炎药相似。
双氯芬酸与新产品相比
优势依然存在
在双氯芬酸上市的头１０余年中确定的良好疗效和安全性，在其后的２０年中仍然获得证实，该药因此也一直受到使用者的青睐。近几年已有不少昔布类抗炎药与双氯芬酸的对比观察实验报告，如在为期２４周的双盲、随机、对照研究中，６５５例类风湿性关节炎患者分别接受塞来昔布和双氯芬酸治疗，结果显示两组的疗效相当，但胃肠道耐受性和内镜溃疡检出率前者优于后者。另一项塞来昔布与双氯芬酸治疗５９８例骨关节炎的为期６周、双盲、随机、对照研究结果显示，两组疗效相当，但无论是患者还是医生，对药物疗效的评价均以双氯芬酸的得分高于塞来昔布；胃肠道、水肿及头痛等不良反应发生率两组间无显著差异。
一项罗非昔布与双氯芬酸治疗膝和髋骨关节炎的双盲、对照观察结果显示，在治疗１年后，两组患者（共７８４例）在疼痛减轻、功能改善及晨僵缩短等３项指标的疗效相当，但双氯芬酸组的得分均高于罗非昔布；而且患者和医师的总评价均显示出双氯芬酸显著优于罗非昔布的结果；两组的不良反应相当，但上呼吸道感染发生率在罗非昔布组显著高于双氯芬酸组。
一度自称胃肠道安全性优于传统抗炎药的昔布类药物，事实上在临床的胃肠道不良反应发生率与对照药无差异，只是在１２周时内镜溃疡发生率明显低于对照药。但是，经美国ＦＤＡ综合全部完整资料所做的１２个月的荟萃分析发现，并发溃疡的相对危险在塞来昔布组与双氯芬酸和布洛芬对照组之间无统计学差异。另有资料对比穿孔、溃疡和出血的发生率在双氯芬酸、塞来昔布和罗非昔布分别为１．１０％、１．０５％和０．９０％，可见三者结果相似。
昔布类药物在腺瘤样息肉患者防治中引发心脑血管事件明显高于安慰剂的事实，进一步证实了该类药物在临床验证中已显示的心血管危险增加并非其他因素所致。与之相比，双氯芬酸在已有的长达１～２年的临床观察中并未发现类似问题。
从以上资料可以看出，即使是在现代科学研究的基础上，经过精心设计被称为只抑制导致炎症的ＣＯＸ－２的特异性ＣＯＸ－２抑制剂，其疗效无一超过３１年前研制的双氯芬酸，其总的不良反应不低于双氯芬酸。此外其高发的上呼吸道感染趋势，以及对心血管的不良影响在双氯芬酸都是少见的。
双氯芬酸３１年长盛不衰
双氯芬酸作为抗炎、镇痛和解热剂在临床应用的３１年间，已在全球１２０多个国家数以亿计的风湿性和非风湿性患者中应用。与众多的抗炎药相比，其疗效和安全性均处于较好的水平，并被一些研究者认为是抗炎药中重要的和具有较高价值的产品，是治疗风湿性疾病最安全的药物之一。正因为如此，该药不仅在以往的临床实践中卓有成效，而且在当今及将来仍是抗炎和镇痛治疗中的首选药物之一。
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责任编辑 汪洋
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