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安全用药，临床实践的永恒主题
──由ＣＯＸ－２特异性抑制剂引发的争论（二）
从ＣＯＸ－２特异性抑制剂事件看新药的安全性问题
卫生部心血管药物临床研究重点实验室 中国医学科学院阜外心血管病医院
李一石教授
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环氧合酶－２（ＣＯＸ－２）特异性抑制剂自从被发现有严重心脑血管不良反应后，倍受到人们的广泛关注。欧盟在今年２月１７日发表声明限制使用ＣＯＸ－２抑制剂。美国ＦＤＡ专家委员会对此也召开了听证会，于２月１８日认定，虽然塞来昔布（西乐葆）、罗非昔布（万络）和伐地考昔（Ｂｅｘｔｒａ）等止痛药有心血管危险，但仍可市场销售。
美国ＦＤＡ和欧盟的专家委员会对昔布类抗炎药的决定是慎重的，其决策过程给广大的医务工作者敲响了警钟：药物的某些小概率不良反应需要在药物上市后的大量临床使用中才能发现或证实，有些严重不良反应甚至需要经过百万例以上的临床应用才能证实，毕竟在上市前的临床试验中，有时很难发现发生率较低的不良反应。ＣＯＸ－２抑制剂虽然可以继续谨慎应用，但是还需要进一步监测其不良反应，不断评估其安全性，并应注意个药的差异性。
从ＣＯＸ－２抑制剂所出现的问题，也让人们开始反思：药物在上市前及上市后的各种研究是否存在着局限性？
新药临床安全性评价贯穿于药物Ｉ～ＩＶ期的临床试验中。Ｉ期临床试验是健康人或患者初步的临床药理学及人体安全性评价试验。ＩＩ期临床试验是对新药应用于患者有效性及安全性作出初步评价，推荐安全的临床给药剂量。ＩＩＩ期临床试验是扩大范围进一步评价有效性、安全性。ＩＶ期临床试验是新药上市后在广泛使用条件下考察疗效和不良反应，尤其是罕见不良反应。
一、上市前新药临床试验
安全性评价的局限性
新药开发过程中，系列的药理／毒理作用研究与药物的给药方法、剂量、遗传种属差异、环境、研究人员水平和主观意念或评价角度等因素相关，动物与人的种属差异、实验动物间的不同差异、动物反应与人体反应的差异，使那些特殊的、未知的、或许只是暂时未发生的毒性反应就没有或难以被发现，可能给新药的安全性评价造成偏差。
二、对新药的药理／毒理作用
认识的局限性
１．药品上市前动物毒性研究的局限性：虽然进行动物毒性研究，包括急毒、慢毒、致癌、致畸、致突变、毒代动力学和药品相互作用等研究，也会产生研究结果的假阳性或假阴性。
药物应用中常见的副作用如恶心、头晕、过敏、上腹不适、头痛、乏力、失眠、疲乏、耳鸣、胃灼热、皮疹、皮炎、忧郁、眩晕、夜尿、腹胀、胃肠胀气等难以在动物实验中被发现。
２．药品上市前人体临床试验伦理范围的局限性：新药临床试验必须符合人体医学研究伦理准则，出于谨慎研究方法的科学性可能会受到一定影响。
３．药品上市前人体临床试验科学性研究的局限性：人体Ｉ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验常常将受试者界定为某些选择性人群，不能涵盖所有的该疾病人群；试验治疗方案适应证的严格控制、给药剂量的严格控制、及有限的试验样本数量和观察时间，使得临床试验安全性评价产生局限性。有些不良反应必须在药物使用较长时间、较多人群之后方能发现。一些罕见不良反应、迟发性反应、发生于特殊人群的不良反应都难以被发现。
统计发现，在所有的药物临床试验与应用中，不良反应种类出现率，在一般动物毒性试验中只占３５％左右；在Ⅰ期人体耐受试验中只有２０％；在Ⅱ、Ⅲ期临床试验的出现率是３５％；在Ⅳ期临床试验时出现７０％；到市场销售时全部副作用才陆续出现。
三、新药临床试验安全性
评价的特殊性
１． 长期性：药物有些罕见的不良反应，只有经过相当长时期使用后，病例数积累到一定的规模后才有可能被发现。
２． 隐匿性：小概率事件不易引起察觉和重视，加上不良反应监测体系与制度不完善时更易遗漏。
３． 不可预知性：临床试验不等于临床应用，前者入选的条件局限，标准特定，用药单一；与后者的复杂多变的实际情况相差甚多。
４． 种族差异性：种族不同，发生的药物不良反应也将有所不同。例如，日本人和爱斯基摩人中有不少人是快乙酰化者，使用异烟肼易产生肝损害；而英国人和犹太人中慢乙酰化者达６０％～７０％，这些人使用异烟肼易产生周围神经炎。
５． 食物、药物的相互影响：如富含脂肪的食物，能增加机体对脂溶性药物的吸收，可使胺碘酮、地西泮在短时间内达到较高血药浓度；而地高辛、华法林也可以增加胺碘酮的血药浓度，引起药物不良反应。西柚汁可使特非那定的血浓度成倍增长而引起心、脑等脏器损害。
四、药品上市后继续进行安全性研究的必要性
新药上市后的再评价应该是对药物安全性及有效性研究的经常性工作。其原因为：
１． 进一步进行新药上市前未能进行或未完善的研究。如特殊人群（老年人、儿童、妊娠哺乳期妇女、肝肾功能异常者等）的安全性研究；药品间相互作用的研究；长期用药（甚至终身用药）研究等。
２．提供某些老品种药继续使用、减量生产或淘汰的科学依据。
３．在进行新老品种药物的对照研究时，根据其优缺点差别，提出合理用药方案，指导临床合理用药。
４．临床试验与临床应用的差异：仅靠Ｉ～ＩＶ期临床试验并不能全面评价临床新药罕见的不良反应和安全性。新药上市后临床应用与上市前的临床试验之间，不良反应种类及出现率存在着明显差异。例如“拜斯汀事件”，在拜斯汀上市后，从数百万例以上的临床应用中发现了５０余例患者因出现横纹肌溶解症和肾功能不全而死亡。然而，在此之前Ｉ～ＩＶ期临床试验均未发现这一严重问题。实际应用中，随着应用范围的扩大，适应证放宽，再加上剂量加大，并与吉菲贝齐合用，是导致“拜斯汀事件”的综合原因。在长期临床药物应用中，类似“拜斯汀事件”的现象时有发生。如阿斯咪唑，即息斯敏可引起严重的恶性心律失常；氨基比林引起严重的粒细胞减少症等，这些药品因可造成药源性疾病，已先后在欧美等国撤市。
五、我国新药临床安全评价
存在的问题
１． 上市前新药临床试验研究
（１）Ⅱ、Ⅲ期临床试验中对安全性评价重视不够；
（２）临床试验中研究人员知识欠缺：如乙酰水杨酸原料中所含副产物乙酰水杨酰水杨酸和乙酰水杨酸酐可引起哮喘，荨麻疹等变态反应；咪康唑注射液表面活性剂静注在治疗期间可致血胆固醇和甘油三酯浓度升高，这些药物的不良反应并不被每位研究人员所掌握。
（３）缺乏临床医师进行安全性评价工作：目前我国临床试验基地水平参差不齐，研究人员知识背景单一，大多数单位Ｉ期试验欠规范，尤其缺乏有经验的临床医师负责研究全过程；而Ⅱ、Ⅲ期又仅有相关专业的临床医师参与，缺乏真正的临床药理学家的技术支持，导致研究者对试验过程中发生的不良事件的判定水平存在认识上的差异，不良事件的少报、漏报，降低人们对新药的安全警戒。
２．上市后新药临床试验研究
（１）缺乏ＩＶ期安全性评价的研究资料：我国几乎无规范的、自行设计的、有自主数据产权的、国内外同行认可的ＩＶ期安全性评价的研究。不良反应的资料几乎完全照搬国外文献和药品说明书，无法预料新药的Ａ或Ｂ型不良反应。
（２）缺乏新药上市后的再评价体系：
我国目前虽已制定了一系列的对新药上市后不良事件监测的办法和规定，但尚缺乏行之有效的监督实施措施。
（３）对新药安全性评价的监管力度不够：目前我国新药种类繁多、名称混乱、宣传广告不实、不成熟新药或伪劣药物无序上市，特别是在市场经济体制下，商家为占据竞争优势，同一药物成分可经不同厂家生产出不同商品名称的药物，同时拥向市场，导致临床用药混乱，造成新药应用中的安全隐患。
六、对ＣＯＸ－２特异性抑制剂使用应权衡风险效益比
任何一种药物都不可能在给病人带来益处的同时，而没有任何副作用。目前对ＣＯＸ－２特异性抑制剂来说，它们毕竟是比较新的产品，从发现至今仅仅有十几年时间，对其认识还远远不够。在尚未出现更加安全有效的药物前提下，ＣＯＸ－２特异性抑制剂仍应该继续谨慎用于最合适的病人。很重要的一点，它比传统非类固醇类抗炎药物（ＮＳＡＩＤ）能够带来更多的益处，尤其是减少对胃肠道的副作用，在易发生胃肠溃疡的２０％人群中使用可有较好的费用－效益比。我们只要在严格掌握用药的适应证和禁忌证，避免滥用、并注意仔细监测随访的情况下，是可以常规使用、个体化使用该类药物的。对有心血管疾病或者有心血管危险性的患者，如需应用抗炎、镇痛或缓解关节炎的疼痛的药物，即使使用传统的ＮＳＡＩＤ药，也应密切注意其在心血管方面的副作用。
至于特异性ＣＯＸ－２抑制剂究竟要在什么样的环境下长期使用，才能保持较高的心血管安全性，还有待今后进一步的研究。医师需根据患者的实际病情，综合考虑每一种药物给患者带来的利益和风险；同时要以对患者高度负责的精神紧密追踪最新的药物临床研究成果。
从ＣＯＸ－２抑制剂所出现的问题中，可以看到新药研究方法中存在着多层面的局限性。因此，加强新药上市前和上市后的安全性监测管理应成为各级管理部门的首要任务。制药公司应提供更多的数据以评价药物的安全性，避免选择性披露数据。而对于临床医师来说，一定要了解每个新药的作用机制，注意原始资料，对其安全性和有效性有一客观正确地认识，并时刻关注相关药物对疾病影响的研究进展。
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责任编辑 向小峰
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