从ＣＯＸ－２特异性抑制剂事件看新药的安全性问题

     董怡教授：传统的ＮＳＡＩＤ化学合成已有１００多年的历史了，它解决了临床很多问题，没有人认为它不好，但是人们的认识是逐步的，谁也没有想到老的ＮＳＡＩＤ会引起心血管事件，没有这方面的报道还不能说它没有，因为迄今几乎没有观察传统ＮＳＡＩＤ的心血管安全性方面的长期（１年以上）研究。

     我认为把许多的研究文章统一起来进行荟萃分析是重要的，正作用要分析，副作用也要分析。从减少胃肠道的风险来说，ＣＯＸ－２抑制剂还是大家公认的。

     施桂英教授：我１９９５年就开始关注ＣＯＸ－２。最开始研究者对ＣＯＸ－１和ＣＯＸ－２两种同功酶的认识比较片面，他们认为ＣＯＸ－１是生理性酶，ＣＯＸ－２是病理性酶。在这种假设下设计了特异性环氧合酶２抑制剂，只抑制ＣＯＸ－２，不抑制或很少抑制ＣＯＸ－１。可是随着研究的不断深入，现在大家已经公认ＣＯＸ－２不仅是病理性酶，而且是一个重要的生理性酶，它对维持胃黏膜的完整性、保护心脏血液供应、参与肾脏正常发育、调节血压和水钠平衡等都有非常重要的作用。因此，我认为最初对ＣＯＸ－１和ＣＯＸ－２认识的不全面导致这种药本身有缺陷。

     从临床上来看，昔布类的药是否像上市前后所说的，是独一无二的？在未上市前就已经有人在媒体上发表未署名文章说，该药是最好的抗炎药，将取代所有的传统抗炎药。当时我很吃惊。昔布类的药物和非昔布类（传统的）的药物相比，到底好在哪里？最经典的ＣＬＡＳＳ试验也好，ＶＩＧＯＲ试验也好，塞来昔布或罗非昔布治疗骨关节炎和类风湿性关节炎病人，对照药都是萘普生。结果显示，塞来昔布或罗非昔布的疗效与萘普生一样。塞来昔布２００ ｍｇ对类风湿的疗效和安慰剂一样，没有统计学显著差异。现在有人强调把塞来昔布２００ ｍｇ作为用药剂量，但先前的双盲对照试验显示，塞来昔布２００ ｍｇ组的疗效与没吃药一样。

     美国ＦＤＡ对这两种药的资料进行了荟萃分析，终点是总死亡率、严重不良反应发生率和发生溃疡等并发症相对危险性。结果显示，总死亡率高于对照药物萘普生；严重不良反应包括死亡、致残及病人住院等的发生率也显著高于对照药；溃疡的发生率也只有罗非昔布低于萘普生，而１２个月时塞来昔布溃疡的发生率和布洛芬及双氯芬酸没有差异。

     有人说这类药物最大的优点是胃肠道的安全性增加，我认为欠严谨。因为现在已经有资料显示，治疗组与对照组病人胃肠道症状的发生率并没有统计学差异性，甚至治疗组发生胃肠道事件的绝对数值比对照药高。所以昔布类药和非昔布类药相比，我认为它们的疗效毫无差异，昔布类仅在３个月时内镜显示溃疡发生率低于萘普生，除此之外它的胃肠道症状、因为不良反应撤药，跟对照组毫无区别。

     昔布类药在引起水肿、高血压方面，与非昔布类药也没有差别。除了心血管及胃肠道的不良反应外，还应重视其肾毒性。塞来昔布和罗非昔布问世不到３年，Ａｈｍａｄ就报道已收到６３０份由于这类药物引起的肾功能损害，其中在美国ＦＤＡ就收集到２６４例病人（塞来昔布１４２例、罗非昔布１２２例）。２６４例病人都是在用药之后，塞来昔布最短３天，最长１８天，罗非昔布３３天引起急性肾功能衰竭，这些病人５０％都要住院，六分之一的病人要接受血液透析，还有６％左右的病人死亡。我认为肾功能损害比长时间才出现的心血管事件具有同样重要意义，肾功能损害比心血管事件来得更快。

     通过以上对比，我认为，特异性ＣＯＸ－２抑制剂绝不是比非昔布类抗炎药更有优势的药。

     在昔布类药物面世前后，社会上极大力度地宣传其比非昔布类药更好，是不严谨的。现在非昔布类药物如果要跟昔布类药物比，我认为非昔布类药物的优点要多得多，他们的疗效，抗炎止痛的效果，两个单一昔布类药都没有超过。而且老的非昔布类药品种很多，化学结构不同的，半衰期不同的，剂型不同的，有上百种的药，足以供临床医师选择。非昔布类药物的心血管不良反应以前报道得很少，值得以后重视，但这并不是非昔布类药物的主要问题。

     我认为，非昔布类的药物在目前仍然是风湿科、骨科相关疾病患者首选的药物。虽然大剂量阿司匹林、保泰松、消炎痛、吡罗昔康的胃肠道不良反应确实多，但也有胃肠道安全性好的，可以与昔布类药相媲美的，如双氯芬酸、美洛昔康。非昔布类药从问世到现在最短的已在临床应用了１０年、１５年，最长的都有上百年历史了，经过了全球大规模病例的长期研究，大家对它们的优点和缺点确实看得比较清楚，这给医师用药提供了方便。有专家说，你认识了新朋友不要把老朋友丢掉。对药物也应该持这个态度。

     此外，医师用药不应该蜂拥而上，昔布类药刚开始上市的时候，我去会诊，发现有的医院８０％的处方全都是昔布类的药。我认为，在临床决策时，我们除了解药物的特性外更要了解患者的特点。医师的责任应该是在药品和患者之间选择疗效最佳、不良反应最小的药物。

     尽管昔布类药物问世以后在宣传、报道上有一些言过其实，但是这类药确实有抗炎作用。后来此类药又被用于治疗疼痛，比如罗非昔布治疗各种各样的手术后疼痛、痛风的急性发作等，还是有其优势的。

     我们不排除美国ＦＤＡ专家的讨论或官方决定这种药物继续上市的可能，但是一定要限制适应证，限制用于高危病人，及用药时间。我们应该采取非常审慎的态度，尽量扬其所长，避其所短，才是我们医师的责任。如果一概将此类药排斥在外，也不是科学、合理的。

     李大魁教授：药物安全性问题的牵涉面很广，其所造成的医学和社会经济影响有时也非常大。举例来说，十多年前，意大利菲迪亚公司（Ｆｉｄｉａ）的神经科药物康络素（ｃｒｏｎａｓｓｉａｌ）就是由于其安全性问题，两起两落，最终这个药物被彻底“枪毙”，并导致了该公司倒闭。药物安全性问题的影响可见一斑。

     证实药物不良反应要比验证其有效性困难得多。药物有效性的研究方法学是相对成熟的（如有国际化的ＧＣＰ指南），其试验设计和所需资源（包括病例数、时间、经费等）也是比较容易接受的。但是，面对药物不良反应方面的问题，我们没有那么多成熟的动物模型，另一个原因是一些药物的不良反应发生率很低或出现得非常慢。这样的例子有很多。例如，妊娠中后期妇女和７岁以下的儿童服用四环素会导致四环素牙，但这一不良反应在四环素上市后１０年才被发现。再如，曾引起全球轰动的苯丙醇胺（ＰＰＡ）事件，ＰＰＡ上市已有数十年时间，但直至２０００年才证实其不良反应并全面停止其使用和销售。还有马兜铃酸性肾病，是中药关木通以及曾含关木通的龙胆泻肝丸导致肾损害事件。其实国内在上世纪６０年代就有过相关报道，但引起国际上重视是１９９３年，美国ＦＤＡ在２００１年６月发布含马兜铃酸中药的禁令，中国２００１年也发表关于龙胆泻肝丸（含关木通老处方）肾功能损害的报告，２００３年正式取消了关木通的标准。

     从上述例子不难看出，药物安全性问题的发现和研究都比较不易，这也正是我们的困惑所在。当然，不良反应也有出现比较快的，例如二氢埃托啡的成瘾作用，服用１０次就可能产生严重的药物依赖性。这类发生较快的不良反应容易识别，但长期使用的慢性病用药、远期才出现的、以及发生率很低的不良反应，我们就难以发现。

     目前，从全球范围来说，由于药品上市前研究的局限性，上市后的药物安全性研究就尤显重要。在去年ＷＨＯ药物安全咨询委员会会议上，启动了确保药品安全的“药物警戒”项目。该项目要求药物的生产厂家、研究单位、使用单位、卫生行政部门、药品管理部门及消费者都要参预药物安全性工作。从国际上来看，很多发生率低和出现慢及根本不能用人做研究的药物（如妊娠用药安全）的不良反应研究，都离不开大型卫生和健康数据库，在这一点上，中国应借鉴发达国家的经验，建立自己的数据库，这样才能推动中国药物安全性深入研究。

     李世荣教授：让药物只起治疗作用而没有副反应目前是无法做到的。药物出现了不良反应还要不要用，我认为不能因噎废食，不能完全不用。如果因为药物有不良反应就都不用了，那还得去研究新药。任何一个新药都是科研人员投入大量精力和财力才研制成功的。既然昔布类药也有这么多的治疗作用，对其带来的不良反应可从监测上或者在预警方面下一些功夫。过去人们用青霉素，开始没有死人，后来用多了就出现因过敏性休克而死亡的病例，但是没有人因此就提出不再用该药了，人们通过研究发现，通过询问过敏史、做皮试就可解决青霉素的过敏性休克问题。

     任何药都有不良反应，比如有些心血管类药物，胃肠道副反应就很大，并不能因为出现了这些不良反应就不用它们了。只要医师把药物适应证掌握好，把剂量控制好，把预警工作做好，用药前给病人交待清楚，让病人知道这个药可能会出现什么不良反应，他们也会小心观察，及时反馈出现的问题。

     记得莎士比亚的《哈姆雷特》中老国王教导儿子交友之道，他说：“老药履用验，新药谨慎尝。”老朋友知根知底，是肝胆相照可以信任的，而交新朋友则需要谨慎。用药也好比交朋友。我们对老药用得多，对它们的副作用了解得也很多。新药用的时间毕竟较短，使用的人群少，发现的副作用很少，需采取谨慎的态度。我认为，应该个体化用药，要根据患者个人的情况，根据年龄、高危因素、需要解决的问题而决定用什么药，是用长疗程还是短疗程。

     另外，目前临床医师普遍存在不重视药物不良反应的现象。药物的治疗作用人们了解得比较清楚，不良反应却可能说不清楚。有的药物说明书上列了十几个不良反应，我们可能只知道其中几个，并未全部了解。现在新药也比较多，几天就上市一个，有时真的是让人来不及掌握这些药的不良反应。如果患者是因为我们不知道的药物不良反应出了问题，我们一样是要负责的。所以说，了解药物的副作用和适应证是同等重要的。

   责任编辑 田晓青

争鸣