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如何看待昔布类抗炎药的心血管危险类效应？
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董怡教授：我认为所有的药物都有不良反应，ＣＯＸ－２特异性抑制剂属于非类固醇类抗炎药（ＮＳＡＩＤ）一大类，它也有心血管危险类效应。罗非昔布可以引起心血管的事件，塞来昔布也可以有，而且将来开发的昔布类药物还会有，只是不同的药可能有一定的差别。
从去年ＦＤＡ公布的材料里，就可以看到像双氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛（消炎痛）等，都可以引起心血管问题。因此，远期心血管的类效应，不仅是一个ＣＯＸ－２特异性抑制剂的类效应，而且也是整个ＮＳＡＩＤ的类效应，可能只是出现的时间、程度、发生率不一样。
除了注重这类药物的效应以外，这些药物（包括ＣＯＸ－２特异性抑制剂）还存在本身分子的特异性，例如，所有的ＮＳＡＩＤ中只有阿司匹林的抗血小板作用可以作为心血管事件的二级预防，其他的药经过很多试验都发现有不满意的地方。丙基布洛芬除了抑制ＰＧＥ有镇痛作用以外，还有中枢作用，布洛芬就没有。另外，所有ＮＳＡＩＤ均有可能引起高血压病人血压升高，但是舒林酸就没有，如果是高血压病人，就应该选择舒林酸，因为它对肾脏的损害比较小。
从化学结构上来说，塞来昔布与罗非昔布不同，一个是亲脂性，一个是亲水性的，后者不能抑制动脉硬化斑块内的ＣＯＸ－２。我认为ＮＳＡＩＤ的类效应是有的，有正作用的类效应，也有引起不良反应如心血管危险的类效应。只是传统的ＮＳＡＩＤ从来都没有做过１年以上的心血管不良反应的观察，所以现在还不能确定它们有，或者没有。
ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ－２抑制剂用于治疗风湿病很多年了，以前从来没有人想到病人的心肌梗死是因为ＮＳＡＩＤ或ＣＯＸ－２抑制剂的副作用导致的。现在我们回查病历，也没有是否用过ＣＯＸ－２抑制剂或者ＮＳＡＩＤ的相关记载。
没有记载有几个原因，一是我们对其心血管效应缺乏认识；二是在风湿病治疗方面，我们用ＮＳＡＩＤ疗程比较短，不像预防结肠腺瘤那样长。一般当缓解病情药起作用后，镇痛药就不用了。据我了解，风湿病患者ＮＳＡＩＤ连续用半年者很少。所以发生心血管不良反应的情况也就少。三是我们用的剂量比预防肿瘤小得多，ＡＰＣ试验中塞来昔布４００ ｍｇ、８００ ｍｇ，平均用３３个月才发生心血管事件，而罗非昔布要用１８个月以后才发生。我们用药基本上都是小于１年，而且是间断用药。
我认为，不论是ＮＳＡＩＤ或 ＣＯＸ－２抑制剂，以后可以继续用，风险不会太大。在风湿病治疗中，ＣＯＸ－２抑制剂、ＮＳＡＩＤ的心血管危险不是最大的危险。最大的危险还是胃肠道出血，因为胃肠道出血是一个近期的不良反应，它有时可以造成很大的危害。
我最近看到上海报告的有关ＮＳＡＩＤ的回顾性分析，其胃肠道出血率高达０．２％，比心血管不良反应要多。
因ＣＯＸ－２抑制剂有心血管危险的类效应，我赞成在风湿病治疗时限制使用。限制使用不单单是因为其有心血管危险的类效应，还在于它价格比较贵，每天药费近１０元。至于说用在预防结肠腺瘤方面，它还是有前途的。因为ＡＰＣ试验表明，用ＣＯＸ－２抑制剂，可使腺瘤复发率降低３０％。用药应根据效益－危险比来决定。但是对一些本来就有高血压或者心血管病的患者要限制使用。
施桂英教授：我曾看到２００４年１０月１４日《中国医学论坛报》刊登的一篇综述文章，我分析文章作者当时有三种心态，一是觉得吃惊——这个药怎么会停呢？大家不能理解，大家认为这个药是个好药；二是有的人觉得这个药确实有问题，要撤自有其理由；三是焦虑——希望把塞来昔布和罗非昔布分开，塞来昔布和罗非昔布对心血管的影响不是一回事，罗非昔布对心血管有影响，而塞来昔布没有证据证明它对心血管有影响。
我当时看了之后，就想如果专家们没有看到塞来昔布应用１８个月以上的研究资料，仅从结构，从某些方面如药理上分析该药是否有心血管问题似乎不妥。因为我们要评价一个药，临床上就是看疗效和不良反应。后来塞来昔布也因为心血管问题被ＦＤＡ叫停临床试验，证明它还是有类效应的。实际上，在罗非昔布撤药以前， ２００１年国外已有一项荟萃分析结果显示，塞来昔布、罗非昔布和安慰剂组心肌梗死的年发生率分别为０．８０％、０．７４％和０．５０％（Ｐ＝０．０２）。塞来昔布问世不到１年就有人报道了４例结缔组织病患者，因服用该药发生下肢动脉栓塞（３例）、肺动脉栓塞（１例），已经提示塞来昔布可引起心血管的问题。
丁文惠教授：环氧合酶有两种类型即ＣＯＸ－１和ＣＯＸ－２，是花生四烯酸向前列腺素Ｇ２和Ｈ２ 转化过程中必需的酶，而前列腺素Ｇ２和Ｈ２ 在促进炎症级联反应中起重要的激动作用。由于胃肠道和血小板缺少ＣＯＸ－２受体，因此，选择性抑制ＣＯＸ－２受体能达到加强抗炎作用的同时而不引起明显不良反应。刚才各位专家讲到，在消化科ＣＯＸ－２抑制剂用于预防肠道腺瘤发生癌变，在风湿免疫科为病人抗炎止痛有良好的效果并且有很好的胃肠道安全性。但近来国内外文献报道，昔布类药物存在心血管的安全性问题，包括增加高血压和心肌梗死风险。由于罗非昔布和塞来昔布的化学结构和代谢作用不同，导致了不完全相同的临床效果和心血管安全性。研究发现，罗非昔布作为一种ＣＯＸ－２抑制剂，可促进脂蛋白的氧化，潜在地引发动脉粥样病变。另外，罗非昔布可以和醛固酮竞争胞质还原酶，会导致醛固酮增多和相应的血压、电解质和心血管方面的表现。塞来昔布对碳酸酐酶有明显的抑制作用，因而具有一定的利尿作用，而罗非昔布则不具有这样的功能。
实际上，ＣＯＸ－２本身的生物学功能是非常复杂的。心血管领域曾有研究发现，ＣＯＸ－２在动脉粥样硬化组织中广泛存在，它参与了动脉粥样硬化和心肌缺血的发病。因此，大多数学者认为ＣＯＸ－２在心血管的发病中主要起了促炎症的作用。但近年来的研究发现，在炎症等病理过程中，ＣＯＸ－２呈双向表达，他们分别催化花生四烯酸生成致炎性ＰＧ如ＰＧＥ２ ＰＧＦ２和抗炎性的ＰＧ如ＰＧＪ２、ＰＧＩ２，进而发挥致炎或抗炎的双向效应。这提示ＣＯＸ－２在病理生理学中的意义是非常复杂的。临床应用ＣＯＸ－２抑制剂治疗炎症性疾病导致的心血管事件风险，除先前的解释外是否与其复杂的病理生理作用有关，还需进一步研究。
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责任编辑 田晓青
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