质疑“阿司匹林抵抗”

     任何药物都不是百分之百地有效，阿司匹林也不例外。尽管部分病人存在所谓“阿司匹林抵抗”现象，但专家指出，这并不妨碍将阿司匹林作为二级预防用药在临床上应用，而且，将“阿司匹林抵抗”称为“治疗反应的变异”更为恰当。

    

     最近，美国迈阿密大学医学院教授Ｈｅｎｎｅｋｅｎｓ博士等，在今年９月２１日出版的Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（２００４，１１０∶１７０６）上发表了一篇特别报告。在文中，他对“阿司匹林抵抗”的临床意义提出异议，并指出，对此应进行更多的研究。对一些文献及研究报告中所提到的“阿司匹林并不是对每一位个体均有效”提出质疑， Ｈｅｎｎｅｋｅｎｓ博士认为，“阿司匹林抵抗”这个名词并不能准确地解释服用阿司匹林人群所发生的心血管事件。

     “阿司匹林抵抗”的概念

     阿司匹林是通过抑制血小板环氧合酶１（ＣＯＸ－１）活性来抑制血栓烷合成的，从而防止血栓形成，预防心血管事件的发生。

     “阿司匹林抵抗”的概念分两种，一种是临床“阿司匹林抵抗”，指在临床上，按照推荐剂量常规服用阿司匹林的病人仍会发生心血管事件。但是，这种治疗失败是非特异性的，而且，期望使用一种药物就能预防所有心血管事件也是不现实的。另一种是生化“阿司匹林抵抗”，是指在实验室检查中，阿司匹林不能抑制血小板的功能，包括不能抑制血栓烷的生物合成及不能抑制血小板聚集等。

     发生“阿司匹林抵抗”的原因

     导致服用阿司匹林病人发生缺血性心血管事件的原因很多，主要包括：

     非动脉粥样硬化栓子性血管事件

     ●从心脏泵出的血栓（红、白血栓，赘生物，肿瘤及假体等）；

     ●动脉炎。

     阿司匹林生物利用度降低

     ●依从性差；

     ●剂量不合适；

     ●同时服用其他非类固醇类抗炎药（这可能会影响阿司匹林与ＣＯＸ－１的结合）。

     血小板通过其他途径活化

     ●血小板通过阿司匹林无法阻断的途径活化（如红细胞诱导血小板活化等）；

     ●血小板对胶原和二磷酸腺苷的敏感性增加；

     ●通过阿司匹林无法阻断的途径合成血栓烷（例如单核细胞、巨噬细胞及血管内皮细胞均可合成ＣＯＸ－２）。

     血小板更新加快

     ●各种原因引起骨髓合成的血小板数量增加，导致新进入血流的未与阿司匹林结合的血小板数量增加（阿司匹林服用方法为１次／天，半衰期为２０分钟）。

     遗传的多态性

     ●血小板糖蛋白Ⅰａ／Ⅱａ、Ⅰｂ／Ⅴ／Ⅺ和Ⅱｂ／Ⅲａ受体及胶原和ｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子受体的多态性；

     ●ＣＯＸ－１、ＣＯＸ－２、血栓烷Ａ２合成酶或其他花生四烯酸代谢酶的多态性。

     ●ⅩⅢ因子Ｖａｌ３４Ｌｅｕ的多态性，导致低剂量阿司匹林对ⅩⅢ因子活性的抑制作用发生变异。

     “阿司匹林抵抗”与“治疗反应变异”在语义上的差异

     “抵抗”通常是指在最初给药后，病人对药物的反应或耐受性降低，例如，抗生素抵抗是指细菌不再对所使用的抗生素敏感。这通常是由于药物的过度使用或使用不当所造成的。

     “阿司匹林抵抗”则是与抗生素抵抗完全不同的一种现象，它是指不同的用药个体因为各种不同的原因对阿司匹林的反应性出现差异。因此，采用“治疗反应变异”这个名词来描述这些个体差异可能更为合适。

     治疗反应变异不应影响阿司匹林应用

     大约有１５０项大规模随机对照试验证实，阿司匹林对于各种病人均有心血管保护作用。作为心血管疾病的二级预防药物，阿司匹林可使非致死性心血管事件减少２５％～３０％，致死性事件减少１５％～２０％。这使得阿司匹林成为最有效的、而且是费用效益比很好的治疗心血管疾病的药物之一。

     Ｈｅｎｎｅｋｅｎｓ博士在评论中说道，任何药物都不是百分之百地有效，所以，服用阿司匹林的病人发生心血管事件是意料之中的。不能因为部分病人对阿司匹林反应的变异，临床医师就放弃应用阿司匹林。

     阿司匹林的应用目前还不足

     在美国，在应该接受阿司匹林治疗的人群中，临床医师只给其中１／３的开了阿司匹林处方。最近，一项对１０年调查资料进行分析的结果证实，只有不到１／４的冠心病病人或其他动脉粥样硬化病人服用阿司匹林。在有中等程度冠心病危险因素的人群中，只有７％在服用阿司匹林。美国每年心梗事件估计次数为８６．５万次，专家估计，如果能使阿司匹林的正确应用范围进一步扩大，则可以使心梗事件减少１％。

     未来研究方向

     目前的当务之急是，首先应找到一种识别哪些病人对阿司匹林治疗敏感而且稳定、哪些病人对治疗反应发生变化或较差的有效方法。对阿司匹林治疗反应差的病人，进行其他抗血小板的药物治疗，使治疗更有针对性。

     目前有多种鉴定血小板对阿司匹林反应的实验室检测手段，但是这些方法均无法进行准确定性或定量检测，更不用说他们的临床意义了。要建立一个能预测病人对阿司匹林治疗反应的实验室指标，还有很多工作要做，可能还有很长的路要走。

晓庆    责任编辑 孙晓庆

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